隨機(jī)性不僅僅是個(gè)理論問(wèn)題，癌癥給人類帶來(lái)了相當(dāng)多的痛苦。 20 年前，在 20 世紀(jì) 90 年代人們認(rèn)為患癌基本上是隨機(jī)的，每個(gè)人患癌的概率幾乎相同。遺傳學(xué)令人們更加相信患癌癥是殘酷的，所有被它選中的病人都受到無(wú)情的傷害。關(guān)于癌癥的起因，目前還有爭(zhēng)議。有些人認(rèn)為癌癥是由毒素引起的，最好的例子就是煙草和石棉；另一些人則提出病毒是罪魁禍?zhǔn)?，例如宮頸癌就是由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的。每個(gè)人的問(wèn)題都只是冰山一角，借用某位著名癌癥專家的話，就像一群盲人，每個(gè)盲人手上都拿著答案的一部分。
這種狀況我們很熟悉，病因多且交織在一起。環(huán)境毒素、病毒、隨機(jī)突變等因素都在起作用。這就像我們?cè)谏衔闹杏懻摓槭裁春商m人突然成為世界上平均身高最高的人一樣，這種狀況很難用簡(jiǎn)單的因果關(guān)系來(lái)解釋。唯一可以肯定的是所有的因果關(guān)系最后都指向基因組。任何類型的癌癥在細(xì)胞內(nèi)都需要一個(gè)觸發(fā)器，我們稱之為腫瘤基因（癌基因）。腫瘤基因的種類很多，近年來(lái)世界各地的科學(xué)家共同協(xié)作，旨在完成一項(xiàng)“癌癥圖譜”計(jì)劃，這一計(jì)劃將繪制所有腫瘤基因的完整分類圖譜。腫瘤的發(fā)生是從癌基因被激活、抑癌基因被抑制開(kāi)始的。
一旦提到激活或關(guān)閉開(kāi)關(guān)，就不得不提到表觀遺傳學(xué)，隨機(jī)性問(wèn)題也需要被提及，因?yàn)橛|發(fā)開(kāi)關(guān)這件事完全不可能隨機(jī)發(fā)生。吸煙并不是隨機(jī)事件，一旦吸煙，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)就明顯增加。但是有關(guān)癌癥的表觀遺傳學(xué)研究提供的答案與問(wèn)題一樣多。首先， 30 年前人們奢望癌癥只與一種基因突變有關(guān)，這一想法已經(jīng)被推翻。表觀遺傳學(xué)也遇到類似情況，事實(shí)證明一種基因突變可以導(dǎo)致某些類型的癌癥，這種疾病似乎與 50 ～ 100 個(gè)基因有關(guān)。當(dāng)癌癥蔓延時(shí)，癌基因可以繼續(xù)變異，使惡性腫瘤成為快速移動(dòng)、非常難以追蹤的目標(biāo)。基因靶向藥物曾經(jīng)因成功治療特定癌癥登上媒體頭條，例如一種單基因兒童白血病。
經(jīng)過(guò) 20 年的努力，人們?cè)噲D找到類似的藥物治愈其他癌癥，然而收效甚微。更糟的是，那些能夠殺死全部癌細(xì)胞的藥物通常只能維持很短的時(shí)間。幾個(gè)月后病人的癌癥又會(huì)卷土重來(lái)。從表面上看癌癥的秘密武器似乎是快速而隨機(jī)地發(fā)生基因變異，這符合達(dá)爾文進(jìn)化理論的隨機(jī)性原則。但有跡象顯示事情并不是這樣的，沒(méi)有一種疾病像癌癥一樣明顯與表觀遺傳畸變相關(guān)。某些種類的癌細(xì)胞攜帶的表觀基因組與癌癥剛產(chǎn)生時(shí)的細(xì)胞有相同的表觀遺傳“指紋”。這有助于找到原發(fā)的腫瘤組織，即使它已轉(zhuǎn)移到身體其他部位。這一技術(shù)將在未來(lái)得到廣泛應(yīng)用，它對(duì)診斷與治療不同類型的癌癥有重大意義。腫瘤一旦擴(kuò)散，追蹤其原發(fā)部位變得非常困難。癌細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中不斷變異，這使問(wèn)題進(jìn)一步復(fù)雜化。我們有望通過(guò)比較健康細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞的表觀基因組更好地理解癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，表觀基因組的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)比父母遺傳給我們的基因組的影響更重要。
如果仔細(xì)查看表觀遺傳標(biāo)記（甲基化和乙?；?，是可以預(yù)測(cè)癌癥向哪種類型發(fā)展的。這一事實(shí)說(shuō)明癌癥的發(fā)展軌跡呈開(kāi)放的楔形，而不是隨機(jī)突變的過(guò)程。我們已經(jīng)從不同側(cè)面得出結(jié)論，你的生活方式、生存環(huán)境和個(gè)人經(jīng)歷會(huì)通過(guò)化學(xué)反應(yīng)控制基因的活性。對(duì)于某個(gè)特定類型的腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，每個(gè)細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生相同類型的新突變。因此，表觀遺傳修飾可以預(yù)測(cè)新的基因突變。凡是可以做出預(yù)測(cè)的過(guò)程都不是完全隨機(jī)的。然而預(yù)測(cè)到這一層面并不能解決全部問(wèn)題。我們可以用天氣來(lái)做個(gè)類比。在夏天經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)雷暴天氣，我們可以相當(dāng)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)它出現(xiàn)的時(shí)機(jī)。氣溫升高時(shí)暴風(fēng)雨就會(huì)來(lái)臨，因而一般在下午或晚上而不是涼爽的早晨下暴雨。我們無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)氣流、濕度和云的運(yùn)動(dòng)，而如果你想要從空氣分子層面了解某一場(chǎng)雷暴的起因，則是不可能的。癌癥也是如此。在癌癥患者體內(nèi)同時(shí)發(fā)生許多基因突變，并不是所有突變都產(chǎn)生壞的結(jié)果。它會(huì)出現(xiàn)數(shù)以千計(jì)的可能性，結(jié)果極難預(yù)測(cè)。（不能預(yù)測(cè)結(jié)果不代表結(jié)果是隨機(jī)的，就像人的下一個(gè)想法不是隨機(jī)的，但它也是無(wú)法預(yù)測(cè)的。癌癥研究尚未弄清楚癌癥到底是如何形成和發(fā)展的。）
即使我們從基因水平對(duì)癌癥的病因有了突破性的發(fā)現(xiàn)，癌癥的不可預(yù)測(cè)性還是讓人類感到巨大的挫折。腫瘤學(xué)家們開(kāi)始抱怨癌癥是一個(gè)狡猾的敵人，每次找到一種抗癌的解決方案時(shí)，它又增加了新的防御手段。（在上文中我們提到癌細(xì)胞獲得了細(xì)胞的所有智慧，這就是很好的例子。）癌癥圖譜的出現(xiàn)讓人們?cè)俅稳计鹣Ｍ?，根?jù)這一圖譜，我們可以整理出危險(xiǎn)的基因突變。另外很重要的一點(diǎn)是我們發(fā)現(xiàn)癌癥的發(fā)展與一些特定的信號(hào)通路有關(guān)，這可能成為治療癌癥的最佳線索。這些信號(hào)通路的數(shù)量很少，對(duì)每一種惡性腫瘤來(lái)說(shuō)只有幾十種。換句話說(shuō)，這種發(fā)展模式進(jìn)一步證明，有關(guān)隨機(jī)突變的傳統(tǒng)觀點(diǎn)是站不住腳的。
從一個(gè)觸發(fā)器引發(fā)細(xì)胞的異常反應(yīng)開(kāi)始，有些腫瘤需要幾年甚至數(shù)十年才能發(fā)展，這個(gè)發(fā)現(xiàn)給我們帶來(lái)希望。異常細(xì)胞的形成和發(fā)展必須遵循特定的程序，即一定的遺傳路徑，它包括一系列依次展開(kāi)的過(guò)程。我們打個(gè)比方：你可能見(jiàn)過(guò)一種小的掌上游戲，在一個(gè)帶孔的滑板上有一些鋼球滾來(lái)滾去，你的任務(wù)是傾斜滑板使所有的鋼球都掉入孔中滾下去。這些孔很小，所以任務(wù)一點(diǎn)兒也不簡(jiǎn)單。現(xiàn)在我們想象癌癥的基因突變也面臨類似的挑戰(zhàn)，它必須通過(guò)一個(gè)很小的出口（比如在基因變化的無(wú)數(shù)可能性中出現(xiàn)一種特定的基因修飾）才能繼續(xù)前進(jìn)到下一階段。一旦完成這一步，又會(huì)出現(xiàn)下一個(gè)小出口，在無(wú)數(shù)可能性中必須發(fā)生某種新的基因變異，然后以同樣的方式繼續(xù)向前發(fā)展。
如果一種癌癥發(fā)展緩慢，比如結(jié)腸癌或前列腺癌，癌細(xì)胞完成整個(gè)發(fā)展過(guò)程需要 30 ～ 40 年。如果能盡早做出檢測(cè)，找到可預(yù)測(cè)某種癌癥的表觀遺傳“指紋”，我們就可以在初始癥狀遠(yuǎn)未出現(xiàn)之前戰(zhàn)勝癌癥。如果我們可以大致推測(cè)出原發(fā)癌癥的細(xì)胞種類，以現(xiàn)在的技術(shù)可以從它的表觀遺傳標(biāo)志預(yù)測(cè)將產(chǎn)生哪種類型的腫瘤的基因突變，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為我們未來(lái)攻克癌癥提供了一線曙光。
我們還想要知道，成年人由于毒素、壓力、外傷、飲食等原因產(chǎn)生表觀基因突變時(shí)，是否可以預(yù)測(cè)在特定細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)的新基因突變？如果在精子和卵細(xì)胞中發(fā)生基因突變，它們會(huì)遺傳給下一代嗎？目前我們還不清楚答案。但即使上述現(xiàn)象可能出現(xiàn)，也會(huì)讓已故的達(dá)爾文感到頭暈，因?yàn)樗睦碚摤F(xiàn)在要做出重大修正了。
表觀遺傳改變除了形成腫瘤之外，還可以形成其他的基因突變。如果這一點(diǎn)能到證實(shí)的話，那么根據(jù)個(gè)人的生活經(jīng)歷和環(huán)境也可以預(yù)測(cè)更多的疾病，至少在理論上有這個(gè)可能性。其他慢性疾病在未出現(xiàn)初始癥狀前很久就可能發(fā)生表觀遺傳改變。如果還在母親腹中的胎兒遺傳了這些表觀遺傳標(biāo)記，我們甚至可能提前加以阻止，這聽(tīng)起來(lái)更讓人覺(jué)得不可思議。在我們寫這本書時(shí)，這些都只是一些有趣的猜想。但設(shè)想一下未來(lái)這一領(lǐng)域的研究方向，讓人不禁神往。
——《超級(jí)基因：我們?nèi)绾胃淖冏约旱奈磥?lái)》
人民郵電出版社2017.6出版
作者介紹
迪帕克·喬普拉：醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)員，喬普拉基金會(huì)創(chuàng)始人，喬普拉健康中心共同創(chuàng)始人，著名的整合醫(yī)學(xué)先驅(qū)，提倡改變自我的健康理念?！稌r(shí)代》雜志將喬普拉博士列為“本世紀(jì)100位英雄偶像”之一。
魯?shù)婪颉·坦齊博士：哈佛大學(xué)神經(jīng)學(xué)教授，神經(jīng)學(xué)約瑟夫·P·肯尼迪和羅絲·F·肯尼迪講席教授，美國(guó)麻省總醫(yī)院神經(jīng)學(xué)專業(yè)副主席兼遺傳學(xué)和老化研究室主任。坦齊博士是研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)基因的先驅(qū)，被《時(shí)代》雜志評(píng)為2015年“100位最有影響力的人物”之一，入選哈佛大學(xué)“100 位最有影響力的校友”，由于對(duì)阿茲海默氏癥的開(kāi)創(chuàng)性研究而榮獲著名的史密森尼美國(guó)創(chuàng)造力大獎(jiǎng)。
編輯：Lixy
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