本來(lái)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部還在有條不紊的為大家整理2017年上市靶向藥，但是傳奇抗癌藥LOXO-101提交上市申請(qǐng)的重磅消息一出，令所有人都為之一振，因?yàn)檫@款堪稱“抗癌神藥”的LOXO-101，不僅針對(duì)NTRK融合的17種腫瘤的有效率高達(dá)76%，更重要的是，其中有12%的患者腫瘤完全消失。讓更多的腫瘤患者看到了希望，快和Rossy一起看看這款藥物有多牛吧！
初識(shí)LOXO-101（Larotrectinib）
LOXO-101是一個(gè)靶向藥，針對(duì)的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。所以，做過(guò)多基因檢測(cè)的患者，一定去看看檢測(cè)報(bào)告有沒(méi)有這個(gè)基因融合。如果有，就中大獎(jiǎng)了。下面是LOXO-101的分子式：
據(jù)了解，LOXO-101原本是由國(guó)外一個(gè)很小的制藥公司- Loxo Oncology公司研發(fā)的，只有35個(gè)員工，奇跡般的開發(fā)出來(lái)了這個(gè)震驚世界的抗腫瘤藥物，讓大家再次看到了靶向藥的神奇。LOXO-101的臨床數(shù)據(jù)公布之后，制藥巨頭拜耳公司（就是生產(chǎn)索拉菲尼/多吉美的公司）就與Loxo Oncology公司進(jìn)行了戰(zhàn)略合作，共同推進(jìn)LOXO-101的上市進(jìn)程。
什么時(shí)間上市？
2017年12月底，LOXO-101已經(jīng)開始向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)，用于治療帶有NTRK融合基因的成人或兒童實(shí)體瘤患者，預(yù)計(jì)2018年初完成申請(qǐng)，然后等待FDA批準(zhǔn)——就現(xiàn)有的數(shù)據(jù)而言，F(xiàn)DA很有可能會(huì)加速通過(guò)它。也就是說(shuō)在2018年上半年，LOXO-101就很可能會(huì)在美國(guó)本土上市。 屆時(shí)Rossy將會(huì)在第一時(shí)間跟蹤報(bào)導(dǎo)，上市后，患者就可以通過(guò)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢購(gòu)藥流程了。
老少通吃、17種癌癥有效率高達(dá)76%！
LOXO-101是第一個(gè)口服、針對(duì)17種不同腫瘤、兒童和成年人都可以用的廣譜靶向藥。
2017年ASCO年會(huì)公布的臨床數(shù)據(jù)：
臨床設(shè)計(jì)：
招募55位NTRK融合的患者，43名成人和12名兒童，包括闌尾癌，乳腺癌，膽管癌，結(jié)直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），嬰兒纖維肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲狀腺癌等17種腫瘤。這些患者都是通過(guò)檢測(cè)確定屬于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。劑量是100mg，每天兩次！
臨床效果：
| 確認(rèn)的反應(yīng)數(shù)據(jù)可用的入選患者（n = 50） | 所有入選患者（n = 55）* | |
| 客觀回應(yīng)率（ORR = PR + CR） | 76％ | 78％ |
| 部分回應(yīng)（PR） | 64％ | 65％* |
| 完全回應(yīng)（CR） | 12％ | 13％* |
| 疾病穩(wěn)定 | 12％ | 11％ |
| 疾病進(jìn)展 | 12％ | 11％ |
上面這張圖叫“瀑布圖”，每一種顏色代表了不同腫瘤組織來(lái)源。一共有10多種，包括常見(jiàn)的甲狀腺癌，結(jié)直腸癌，肺癌，也包括很罕見(jiàn)的嬰兒纖維肉瘤。這個(gè)柱狀圖可以很直觀顯示藥在每位患者上的療效。大家可以看出，用藥后，高達(dá)78%患者的腫瘤顯著縮?。?30%），更有兩位患者的腫瘤（標(biāo)記#）臨床上完全消失！
令人振奮的數(shù)據(jù)不止這一點(diǎn)，接著往下看：
肉瘤：
41歲女性，未分化肉瘤。
接受治療前，患者的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移到肺部，很快要填滿肺部了。患者開始接受LOXO-101 100mg BID治療，迅速解決呼吸困難和低氧血癥。
治療前 治療3周期第1天 治療13周期第1天
兩個(gè)周期后，大部分腫瘤消失，十二個(gè)周期后，腫瘤組織幾乎完全消失！
兒童纖維肉瘤：
這是一種兒童中最常見(jiàn)的軟組織肉瘤，常規(guī)的治療方式為手術(shù)和化療，預(yù)后極差，并且極易復(fù)發(fā)。
一個(gè)16個(gè)月的纖維肉瘤的嬰兒，先前接受過(guò)3次手術(shù)和化療，經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3突變，于是開始接受LOXO-101 100mg BID /成人當(dāng)量劑量的液體制劑治療，三周期后MRI顯示腫瘤體積減少90％！
治療前 治療第二周期 治療第三周期
胃腸間質(zhì)瘤（GIST）：
55歲男性GIST，伊馬替尼，舒尼替尼，索拉非尼，尼洛替尼和瑞戈非尼治療后進(jìn)展，基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)了這個(gè)幸運(yùn)的突變，ETV6-NTRK3融合，于是接受LOXO-101150mg BID治療，9周期后奇跡出現(xiàn)，腫瘤明顯縮小，目前正在接受第10周期治療。
乳腺癌：
這位患者之前接受過(guò)多次的化療和手術(shù)治療，無(wú)奈最后腫瘤還是復(fù)發(fā)了，情況很嚴(yán)重；但是，非常幸運(yùn)的是，她通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治療20天之后，裸露的腫瘤幾乎消失了，這就是我們所說(shuō)療效的“了不起”。
關(guān)于這款藥的更多的神奇案例我們不在此一一介紹了，讓我們共同期待它快快上市，造福萬(wàn)民吧！
哪些患者適合使用LOXO-101
這個(gè)靶向藥不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物，對(duì)很多不同腫瘤都有效！這也這個(gè)藥品這么吸引眼球的原因。
通常靶向藥的使用是局限于某種器官類型的，比如EGFR靶向藥易瑞沙主要治療肺癌，HER2靶向藥赫賽汀主要治療乳腺癌。
那為什么LOXO-101能治療這么多種不同腫瘤？
因?yàn)殡m然這些腫瘤來(lái)源不同，表面看起來(lái)千差萬(wàn)別，但從分子生物學(xué)角度來(lái)看，其實(shí)它們很類似，因?yàn)槎加幸粋€(gè)共同特點(diǎn)：攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個(gè)突變基因提供生長(zhǎng)信號(hào)。
正因?yàn)樗鼈儽举|(zhì)都依賴TRK基因，才會(huì)都對(duì)TRK靶向藥物產(chǎn)生積極響應(yīng)。
腫瘤分類方式正在發(fā)生革命性變化。我們不再僅按照組織來(lái)源分類，基因突變類型等信息也非常重要。
最近，PD1免疫藥物剛被批準(zhǔn)用于MSI-H分子類型的各種腫瘤，成為第一個(gè)“廣譜免疫藥物”。但是，LOXO-101很有可能后來(lái)者居上，應(yīng)該會(huì)是第一個(gè)上市的“廣譜靶向藥物”。
這兩個(gè)例子都證明，有些時(shí)候使用基因分型，比按照腫瘤組織分型更好，更能指導(dǎo)臨床治療，到達(dá)最佳效果。因此，只要你經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的！
關(guān)于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與TRK蛋白質(zhì)結(jié)合后可誘導(dǎo)受體二聚體化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。TRK信號(hào)通路的改變，包括基因融合、蛋白過(guò)度表達(dá)或單核苷酸改變，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是許多腫瘤的致病原因，特別是NTRK基因的融合，是目前其中最明確的致癌原因。
NTRK在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，雖然在常見(jiàn)腫瘤肺癌、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但該通路在各癌種致病中共享，目前的臨床試驗(yàn)藥物可以覆蓋NTRK+的泛癌種治療。
LOXO-101耐藥后怎么辦？
面對(duì)任何靶向藥物，總會(huì)出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是：會(huì)不會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象？
很不幸，多數(shù)患者會(huì)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞也在不斷進(jìn)化。
事實(shí)上，已經(jīng)有一些參與LOXO-101臨床試驗(yàn)的患者出現(xiàn)了耐藥。
面對(duì)耐藥現(xiàn)象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向藥物。
可喜的是，現(xiàn)在靶向藥物開發(fā)很早期，就會(huì)考慮耐藥問(wèn)題和解決方案。很多時(shí)候一代藥物還沒(méi)上市，二代藥物就準(zhǔn)備好了。
科學(xué)家經(jīng)過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機(jī)理和EGFR情況很像，主要是靶點(diǎn)本身（TRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。
根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來(lái)對(duì)抗耐藥新突變。
結(jié)果十分樂(lè)觀！
昨天關(guān)于第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發(fā)表，最初的兩位耐藥患者嘗試新藥后，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個(gè)月后，耐藥的腫瘤就再次幾乎消失！
耐藥后 使用2代藥一個(gè)月后
LOXO-195上個(gè)月已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望。
在科學(xué)指導(dǎo)下，合理?yè)Q藥，把癌癥變成慢性病，是我們的目標(biāo)。
副作用
對(duì)于腫瘤藥物，一個(gè)大家很關(guān)注的問(wèn)題是：毒副作用嚴(yán)重么？
藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間同樣重要。
LOXO-101展現(xiàn)的療效固然驚艷，但對(duì)于熟悉TRK基因，甚至開發(fā)過(guò)類似藥物的科學(xué)家，這個(gè)藥在臨床展現(xiàn)出來(lái)的副作用十分輕微，這也給大家吃了一個(gè)定心丸。
TRK基因不僅對(duì)一些癌細(xì)胞重要，對(duì)神經(jīng)的生長(zhǎng)和功能也很重要。動(dòng)物模型顯示，抑制TRK功能，可能會(huì)帶來(lái)明顯的神經(jīng)毒性，比如引起運(yùn)動(dòng)失調(diào)（共濟(jì)失調(diào)），感覺(jué)異常，行為異常等。
正因?yàn)槿绱?，雖然TRK基因?qū)δ[瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不愿意做。除了擔(dān)心患者太少，主要就是擔(dān)心毒副作用會(huì)讓患者無(wú)法承受?？紤]到很多適用TRK抑制劑的患者是兒童，后果很難預(yù)料。
LOXO-101帶來(lái)了驚喜。這次的臨床試驗(yàn)中，至少短期內(nèi)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明顯的嚴(yán)重毒副作用。
這很可能不是純粹的運(yùn)氣，因在開發(fā)LOXO-101過(guò)程中，科學(xué)家就針對(duì)性地做了大量?jī)?yōu)化，希望保持對(duì)腫瘤療效的同時(shí)，減少對(duì)神經(jīng)的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過(guò)血腦屏障的能力減弱，這樣對(duì)大腦影響小一些。
到底是優(yōu)化起了主要作用，還是人和動(dòng)物模型有本質(zhì)區(qū)別，現(xiàn)在很難說(shuō)清楚。
重要的是，現(xiàn)在LOXO-101看起來(lái)是個(gè)有效而且安全的好藥！
參考資料：
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf
https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract
file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf
https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf
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