作者：Qiaoqiao
隨著老齡化進程的加快，老年期癡呆的患病率正逐年上升。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是最常見的神經退行性疾病，也叫老年期癡呆。從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。臨床表現為進行性癡呆、記憶力的衰退和認知功能的減退，往往智力越來越退化，緩慢而痛苦地帶走一個人的認知、思考，行動能力，最終尊嚴跌到谷底，病人及親人都承受著巨大的痛苦。
在中國，阿爾茨海默病的發(fā)病率約為５％，多發(fā)于６５歲以上人群，人數約為６００萬人，并以每年三、四十萬人的數量增長。據美國最新國家統(tǒng)計數字顯示：2018年將有570萬名各年齡階段的美國人患阿爾茨海默病，2025年，65歲及以上的老年阿爾茨海默病患者將達到710萬，將增加近29%，也就是說，每65秒鐘就會有人患上阿爾茨海默病。據最新阿爾茨海默病協(xié)會公布的“2018年阿爾茨海默病事實和數字”報告，連續(xù)兩年，美國用于治療阿爾茨海默癥或其他癡呆癥患者的總支出預計將超過2500億美元(2770億美元)，這比去年增加近200億美元。調查機構GlobalData預估，2023年阿爾茨海默病醫(yī)療市場可達130億美元。
這是一個急需要解決的疾病，不僅僅是個人及家庭的問題，更是一個社會問題。
阿爾茲海默癥標志性病變是患者大腦中β淀粉樣蛋白的積累，細胞內神經元纖維纏結和神經元丟失等，在治療上，傳統(tǒng)的藥物療法尤其是膽堿酯酶抑制劑仍然是治療AD的一線治療方案，主要機制是維持退化的神經元功能，對早期的患者有一定的療效，不過由于阿爾茲海默癥起病隱匿，不易察覺，往往發(fā)現時已經處于中晚期，因此這類患者的藥物療效并不理想。除了藥物治療之外，還有免疫療法，不過免疫療法的副作用大也是待解決的問題。
但是無論是藥物治療還是免疫療法，都只是緩解疾病的進展過程，不能根治，而干細胞療法的出現似乎給根治阿爾茲海默癥帶來了希望。
干細胞療法
自1998年人胚胎干細胞成功獲得后，科學家們就開始研究用干細胞療法治療阿爾茲海默癥。主要包括胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs），骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、腦源性神經干細胞（neural stem cells，NSCs）和誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），基本思路是利用體外擴增的干細胞來修復和替代受損神經元，重建細胞環(huán)路和功能，神經保護和營養(yǎng)支持，抑制淀粉樣蛋白形成等，干細胞治療被認為是未來根治阿爾茲海默癥的最具潛力療法。
1、神經干細胞(neuralstemcells,NSC)在神經發(fā)育和修復受損神經組織中發(fā)揮重要作用。而且神經干細胞的旁分泌作用顯示出了巨大的治療潛力，在動物實驗研究方面已經有了進展，有研究顯示，移植分泌生長因子的神經干細胞能夠增強神經和認知功能，而移植表達膽堿乙酰基轉移酶的人類神經干細胞也能夠逆轉學習和空間記憶障礙；還有一些研究發(fā)現移植神經干細胞可以降低神經炎癥。另外，施萬細胞能夠促進神經干細胞的增殖，將施萬細胞與神經干細胞的聯合移植療效也十分明顯，優(yōu)于單獨移植神經干細胞。另外，對神經干細胞進行基因修飾，改善神經干細胞的功能對于治療AD也有不錯的療效。不過目前，神經干細胞移植治療的背后機制尚未完全被確定，旁分泌釋放神經保護因子和免疫調節(jié)因子以及直接分化為神經元被認為是可能性最大的兩種機制；而且對于移植后神經干細胞的遷移速度和分化方向的調節(jié)等還不是太成熟，加之神經干細胞的免疫原性強，因此臨床上很難應用。未來，可以選擇免疫原性較弱的神經干細胞進行移植治療。
2、誘導多功能干細胞來源穩(wěn)定，免疫排斥也較少，其中神經干細胞和腦膜細胞具有高表達胚胎的調節(jié)因子Sox2，成為合適的選擇。利用誘導的多分化干細胞衍生出結構和功能成熟的神經元，并形成具有電生理活性的突觸網絡。在誘導過程中使用一些額外的轉錄因子，也有可能直接分化為特定的神經元亞型，如多巴胺。誘導多能干細胞是一種比較新的技術，由于獲取比較困難，而且體細胞誘導為多分化干細胞的誘導機制也不是很清楚，以及把控誘導的細胞數也是待解決問題，因此在阿爾茲海默癥的臨床研究中使用的也比較少。
3、胚胎干細胞，理論上分化潛能極佳，而且一些嚙齒類模型動物研究也顯示，胚胎干細胞移植具有恢復認知功能的作用，但是由于未分化的胚胎干細胞會帶來細胞生長失控和形成腫瘤的風險，因此臨床轉化十分有限。
4、而間充質干細胞被認為是治療AD最有前景的種子細胞，且有效性和安全性已經被很多臨床前研究及臨床試驗證實，主要有骨髓間充質細胞，臍帶間充質細胞和脂肪間充質細胞等。由于間充質干細胞來源豐富，采集方便，免疫排斥反應較弱，而且體外擴增迅速，分化方向也調控良好，在臨床應用前景十分廣泛，我國衛(wèi)健委公布的20個干細胞臨床研究項目中，間充質干細胞占據了13項，項目比達到了65%。
可喜的是，今年4月中旬，來源于間充質干細胞的全球首個干細胞治療AD在日本診所獲批使用。
由韓國生物技術公司NatureCell及Rbio共同經營的生物之星干細胞研究所宣布，干細胞藥物AstroStem獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業(yè)化使用。也就是說4月12日起，該診所就可開始使用干細胞藥物治療阿爾茲海默癥。AstroStem屬于靜脈注射自體脂肪組織來源間充質干細胞，采用了具有13年研發(fā)史的技術。該療法在美國開展的I期和II期試驗已于2016年11月獲得FDA審批準入，自2008年以來，該研究團隊一直在評估靜脈注射的安全性，并且靜脈注射的安全性已經美國的臨床試驗中得到了證實。此外，已公布的臨床研究表明，多次靜脈注射并不太可能導致癌癥。
這無疑給AD患者帶來了新的希望。
政策方面
干細胞已經受到了世界越來越多的國家重視，各國紛紛加快干細胞的臨床研究，列入國家科技的戰(zhàn)略必爭領域。據統(tǒng)計，全球約100多個重要的干細胞研究中心，主要分布在歐美和亞太地區(qū)。美國、歐盟、日本以及韓國等發(fā)展比較靠前，已有獲批上市的干細胞療法。
美國已經開始采取措施加速已經獲得安全性和有效性證明的干細胞臨床研究的發(fā)展，而且今年5月22日，美國國會眾議院通過了“嘗試權法案”，允許那些用盡當局許可療法但都未見效的晚期病患嘗試未經FDA批準的試驗性療法，緊接著，美國頭腦風暴生物科技公司（Brainstorm）就宣布將通過“嘗試權法案”為1名漸凍癥患者提供試驗性干細胞療法NurOwn?；英國藥品與保健產品監(jiān)管局早在2010年就已許可針對視網膜黃斑變性開展干細胞人體治療試驗；日本政府已將再生醫(yī)療等尖端醫(yī)療技術作為“新經濟成長戰(zhàn)略”的重要支柱，致力于在2030年實現干細胞再生醫(yī)療的普及。韓國政府曾在2012年投入超過1000億韓元以推動支持韓國在干細胞臨床研究領域的發(fā)展，這些資金集中用于臨床試驗、干細胞治療的安全性、干細胞研究的核心技術，以及干細胞領域相關人才的培養(yǎng)。今年3月，歐盟批準了干細胞療法Alofisel用于成人非活動性/輕度活動性腔內克羅恩病患者復雜性肛周瘺的治療，這也是歐盟批準的首個異體干細胞療法；近日，越南也宣布開發(fā)出了首個干細胞產品，這意味著不僅發(fā)達國家，發(fā)展中國家也越來越重視干細胞技術。
我國高度重視干細胞技術的發(fā)展，干細胞被納入《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》以及《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中。近年來國撥經費超20億元，且多項政策紅利為我國干細胞產業(yè)的發(fā)展提供了有利條件。
截至目前，全球已經有十余款干細胞產品獲批上市，而且據NIH管理的臨床研究登記系統(tǒng)數據顯示，未來5年全球范圍將有更多干細胞藥物獲批上市。干細胞療法是醫(yī)學的必然且突破性的發(fā)展，相信隨著臨床試驗的進展以及監(jiān)管政策逐漸完善，不僅僅是阿爾茲海默癥，還包括其他更多的難治性疾病，都有望通過干細胞療法出現新局面！
