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很多時候，我們把自閉癥（ASD）認為是一種高度由基因決定的疾病。的確，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了百余個與自閉癥有關的基因，但基因?qū)е碌纳窠?jīng)發(fā)育障礙就是自閉癥患者所有遭遇的“唯一解”嗎？
近期，《自然·醫(yī)學》雜志發(fā)表的一篇論文分析了自閉癥相關的功能喪失（LoF）突變在20余萬人中的分布，發(fā)現(xiàn)它們的存在與未確診為自閉癥人群的智商分數(shù)和收入下降有關，但LoF攜帶者與非攜帶者之間大腦結構并不存在顯著差異。
研究者稱之為“亞確診效應”的這種現(xiàn)象，提示我們這些LoF突變?nèi)菀讓е聰y帶者獲得的社會成就更少，其中應當存在未知的社會生物學過程。
研究者選擇的研究范圍包括一組185個具有顯性遺傳模式的常染色體基因，在自閉癥患者中突變更加頻繁，它們雖然被成為“自閉癥”相關基因，但實際上沒有證據(jù)表明相對其他神經(jīng)發(fā)育疾病與自閉癥相關性更強。
研究者進一步把關注重點放到了功能喪失（LoF）突變上，因為有八成的已知自閉癥相關基因?qū)oF敏感。因為LoF突變的位置也有影響，研究者篩選的標準是LoF落在大腦轉(zhuǎn)錄本保留的＞10%外顯子且切斷了＞10%的編碼蛋白。這些篩選出的LoF被稱為嚴格意義上的LoF（S-LoF）。
人群數(shù)據(jù)則來自四個研究的全外顯子組數(shù)據(jù)，共有226649名參與者，其中13091名診斷為自閉癥的患者，19488名為患者一級親屬。
S-LoF存在于4%的自閉癥患者、1.13%一級親屬及0.58%一般人群樣本中。研究者進一步估計了每個S-LoF的自閉癥OR，也就是在自閉癥個體和未確診個體之間分布的比值。有意思的是，自閉癥常見S-LoF并不一定有高OR。例如S-LoF數(shù)量最多的SCN2A、ASH1L、ANK2中，OR分別為無窮大、150.1、7.4。
通過分析自閉癥相關基因在4個人類大腦區(qū)域和8個不同發(fā)育時期的表達水平，研究者發(fā)現(xiàn)，在胎兒發(fā)育早期和中期，自閉癥OR與皮層基因表達呈正相關。
在胎兒發(fā)育早期和中期，自閉癥OR與皮層基因表達呈正相關
此外，自閉癥OR較高的基因更傾向于出現(xiàn)于神經(jīng)元相關和編碼突觸結構/功能相關的蛋白質(zhì)基因中。
研究者進一步分析了這些變異與未確診自閉癥個體表型之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)攜帶S-LoF與失業(yè)、收入、學歷和湯森剝奪指數(shù)四個特征存在顯著的關聯(lián)。湯森剝奪指數(shù)是衡量物質(zhì)剝奪的指標，指的是個體遭遇物質(zhì)缺乏，無法滿足其維持體面生活的基本需要的境況。
攜帶S-LoF者平均表現(xiàn)出較低的流體智力、較低的學歷和收入以及較高的物質(zhì)剝奪水平。研究者認為，這說明S-LoF影響的主要是個體的認知能力，而非社會溝通能力。
此外，研究者還分析了S-LoF與大腦結構之間的關系。此前已經(jīng)有研究表明，幾種與自閉癥相關的突變會改變大腦結構，但是此次分析中，S-LoF攜帶者并未表現(xiàn)出任何顯著的大腦結構的變化。
相對非攜帶者，S-LoF攜帶者未表現(xiàn)出大腦結構的顯著差異
遺傳學和基因組學帶來的成就使得人們產(chǎn)生了一種有爭議的看法——自閉癥是一種可區(qū)分的、通常可遺傳的“生物缺陷”。當然這并不能完全說是一件壞事，有很多人從此獲得一種解釋，有研究發(fā)現(xiàn)很多成年人在被診斷為自閉癥后會感到如釋重負。
可以說，診斷的瞬間是一個確認身份的時刻，基因與生物學使現(xiàn)象成為“真相”。
但是生物學解釋并非自閉癥的全部。從神經(jīng)多樣性（neurodiversity）的角度來看，自閉癥等“譜系障礙”所遭遇的障礙也來自于為絕大多數(shù)神經(jīng)典型者（neurotypical）設計的社會。
缺乏支持的外部環(huán)境為有自閉癥特征的人設下了障礙，這無異于“標準人的暴政”。
這項研究揭開了自閉癥形成中遺傳和非遺傳因素的影響一角，它的生物社會復雜性要求我們必須對基因組學的概念和方法進行根本性的調(diào)整。
參考資料：
[1]Rolland, T., Cliquet, F., Anney, R.J.L. et al. Phenotypic effects of genetic variants associated with autism. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02408-2
[2]Chiapperino, L., Hens, K. How to talk about autism: reconciling genomics and neurodiversity. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02403-7
本文作者丨代絲雨
