每年年初,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)都會(huì)在《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JCO)雜志上發(fā)布臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展年度報(bào)告,介紹過去一年在癌癥治療方面取得的重大進(jìn)展,包括癌癥預(yù)防、癌癥治療、患者護(hù)理和展望未來等內(nèi)容。腫瘤學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者們也會(huì)選擇一個(gè)進(jìn)步最大的研究領(lǐng)域命名為“年度進(jìn)展(Advance of the Year)”。今年ASCO年度報(bào)告將最具影響力的年度進(jìn)展授予CAR-T細(xì)胞免疫治療。
癌癥預(yù)防
ASCO年度報(bào)告中提到的2017年癌癥預(yù)防方面的進(jìn)展包括:
① 電子煙可能刺激吸煙的增加,作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)予以避免。
②研究確認(rèn)室內(nèi)美黑(Indoor Tanning)是黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素,作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)予以避免。
③2017年11月7日,ASCO在JCO雜志發(fā)布了ASCO關(guān)于飲酒與癌癥的聲明,介紹了飲酒與癌癥相關(guān)性的證據(jù),以及飲酒對(duì)癌癥患者結(jié)局和治療的影響等。
癌癥治療
1、年度進(jìn)展:過繼性細(xì)胞免疫治療
在2016年11月至2017年10月期間,美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了31種新療法,涵蓋了16個(gè)瘤種,其中最重要是過繼性細(xì)胞免疫治療(年度進(jìn)展)和腫瘤agnostic療法(對(duì)攜帶共同遺傳學(xué)異常的不同類型腫瘤進(jìn)行治療)。過去一年中過繼性細(xì)胞免疫治療取得的進(jìn)展包括:
CAR-T細(xì)胞療法將改變兒童ALL的治療:嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞治療(一種過繼性細(xì)胞免疫治療)是通過收集患者自身的T細(xì)胞,在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因重排,然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以對(duì)抗癌癥。CAR-T細(xì)胞療法已在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)年輕患者治療中取得了令人矚目的成果。2017年8月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種CAR-T細(xì)胞療法tisagenlecleucel,用于治療復(fù)發(fā)性或難治性B-細(xì)胞ALL兒童和青少年患者。
CAR-T細(xì)胞療法對(duì)成人難治性淋巴瘤有效:在一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中,在51例疾病進(jìn)展前至少接受過兩種方案治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,59%患者對(duì)tisagenlecleucel治療有反應(yīng),43%出現(xiàn)緩解。在另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,92例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者接受另一種CAR-T細(xì)胞藥物axicabtagene ciloleucel治療,治療緩解率為82%,54%患者出現(xiàn)完全緩解。2017年10月,axicabtagene ciloleucel獲FDA批準(zhǔn)上市。
CAR-T細(xì)胞療法使多發(fā)性骨髓瘤緩解:在一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)中,在35例多發(fā)性骨髓患者中有33例(94%)接受CAR-T細(xì)胞療法后獲得臨床緩解,14例患者完全緩解。只有兩例患者發(fā)生了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),并且CAR-T細(xì)胞療法沒有導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(J Clin Oncol 35, 2017)。
2、Tissue-Agnostic療法
2017年腫瘤治療領(lǐng)域的另一項(xiàng)突破在于提出根據(jù)腫瘤的遺傳學(xué)特征而非腫瘤部位來治療患者,即腫瘤agnostic療法。2017年美國FDA批準(zhǔn)pembrolizumab 用于攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)的實(shí)體瘤患者,覆蓋了結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤類型。報(bào)告中還提到了另一種對(duì)多種不同類型成人和兒童癌癥有效的藥物——選擇性原肌球蛋白受體激酶(TRK)融合蛋白抑制劑larotrectinib的研究結(jié)果。
3、新治療方式延緩?fù)砥诜伟┻M(jìn)展
在2017年,靶向藥物alectinib和免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療加入晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的初始治療方案。
J-ALEX和ALEX研究(Lancet. 2017; 390:29-39; N Engl J Med. 2017; 377:829-838)發(fā)現(xiàn),相比克唑替尼,第二代ALK抑制劑alectinib 一線治療ALK陽性NSCLC患者更加優(yōu)效且毒性更低。Alectinib對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者顯示出良好的療效。
2017年5月,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療(卡鉑/培美曲塞)用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。
對(duì)于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者,PACIFIC研究結(jié)果顯示,在標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案同步放化療后給予PD-L1單抗durvalumab維持治療,患者的無進(jìn)展生存期(PFS)相比安慰劑組延長了11.2個(gè)月(16.8個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月)(N Engl J Med. 2017; 377:1919-1929)。
4、免疫療法改變膀胱癌治療范式
膀胱癌的治療前景隨著免疫療法的到來而有所改善。免疫治療為患者提供了一個(gè)延長生命的機(jī)會(huì),減少與治療相關(guān)的副作用。2016年5月,atezolizumab成為第一個(gè)FDA批準(zhǔn)用于晚期膀胱癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2017年FDA又批準(zhǔn)了4種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,包括nivolumab、 avelumab、pembrolizumab和durvalumab。
5、新療法讓腦癌患者活得更長
兩種新療法延長了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。其一是腫瘤治療場(chǎng)(TTF),TTF可以通過低強(qiáng)度的交流電場(chǎng)選擇性地干擾細(xì)胞分裂來減緩癌癥生長。根據(jù)一項(xiàng)研究結(jié)果,2015年FDA已批準(zhǔn)一項(xiàng)TTF設(shè)備聯(lián)合替莫唑胺化療用于新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。2017年,研究人員又報(bào)道了該試驗(yàn)的更長時(shí)間的隨訪結(jié)果,相比單用化療,TTF治療聯(lián)合化療使患者的生存時(shí)間延長5個(gè)月(21個(gè)月 vs. 16個(gè)月),加入TTF治療使5年生存率翻倍(13% vs. 5%)[Cancer Res 77, 2017 (abstr CT007)]。
另一項(xiàng)研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn),短程放療中加入替莫唑胺,相比單用放療延長老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存(9.3個(gè)月 vs. 7.6個(gè)月),但生活質(zhì)量相似。該研究也確認(rèn)了之前的發(fā)現(xiàn),即攜帶O-6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)的患者有更好的預(yù)后(N Engl J Med. 2017; 376:1027-1037)。
在放療中加入化療可以減緩腫瘤生長:間變性膠質(zhì)瘤一般發(fā)生于年輕人,這種類型的腦瘤可以快速生長,易復(fù)發(fā)。對(duì)于 1p19q聯(lián)合缺失的患者,研究證據(jù)已經(jīng)清晰地表明,加入化療可改善患者生存。然而輔助化療在無1p19q聯(lián)合缺失患者中的作用尚有爭(zhēng)議,一項(xiàng)大型臨床研究闡明了輔助替莫唑胺在此患者人群中的作用,相比單用化療,加入替莫唑胺可顯著提高5年生存率(Lancet. 2017; 390:1645-1653)。
6、乳腺癌領(lǐng)域研究進(jìn)展
新的乳腺癌靶向療法:對(duì)于BRCA突變晚期乳腺癌患者,PARP抑制劑olaparib在OlympiAD研究中被證明比化療更有效(N Engl J Med. 2017; 377:523-533)。2018年1月12日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了olaparib用于BRCA陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
對(duì)于HER2陽性的早期乳腺癌患者,帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的雙靶向治療可以降低浸潤性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),尤其是降低淋巴結(jié)陽性、HER2陽性、激素受體陰性患者出現(xiàn)浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(N Engl J Med. 2017;377:122-131)。
研究支持高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者延長內(nèi)分泌治療:有研究表明,高風(fēng)險(xiǎn)患者延長輔助內(nèi)分泌治療(10年 vs. 5年)可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但更長時(shí)間的內(nèi)分泌治療并不能改善整體生存或無病生存。2017年末報(bào)道的DATA研究中看到了無病生存的改善,患者在他莫昔芬治療后接受延長芳香化酶抑制劑治療,阿那曲唑治療3年者的5年無病生存率為79%;治療6年者為83%,但是6年治療導(dǎo)致更多的副作用,包括關(guān)節(jié)與肌肉疼痛(Lancet Oncol. 2017; 18:1502-1511)??傊?,研究證據(jù)支持高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者延長內(nèi)分泌治療,至于治療時(shí)長,醫(yī)生應(yīng)考慮患者接受初始內(nèi)分泌治療的副作用以及患者當(dāng)下的健康狀況。
7、卵巢癌領(lǐng)域研究進(jìn)展
貝伐珠單抗使患者活得更長:在2016年年底,美國FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于既往對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌。這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于GOG-0213研究結(jié)果(Lancet Oncol. 2017; 18:779-791)。
復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療:2017年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)一種新的維持療法——PARP抑制劑olaparib用于對(duì)鉑類化療有反應(yīng)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,olaparib維持治療可顯著延長PFS。這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于SOLO2(ENGOT-Ov21)研究結(jié)果(Lancet Oncol. 2017; 18:1274-1284)。
8、精準(zhǔn)醫(yī)療延長黑色素瘤患者生存
BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib)聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(trametinib)治療BRAF突變的III期黑色素瘤,可顯著降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(N Engl J Med. 2017; 377:1813-1823)。
9、前列腺癌治療進(jìn)展
研究證據(jù)支持早期前列腺癌的治療決策:ProtecT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),局限性前列腺癌患者接受手術(shù)、放療或主動(dòng)監(jiān)測(cè),10年生存期沒有差異,盡管主動(dòng)監(jiān)測(cè)會(huì)增加癌癥惡化和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(N Engl J Med. 2016;375:1415-1424)。PIVOT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),相比主動(dòng)監(jiān)測(cè),手術(shù)治療的患者10年內(nèi)發(fā)生更多的性功能障礙和尿失禁(N Engl J Med. 2017;377:132-142)。JAMA雜志發(fā)布的另外兩項(xiàng)大型研究提供了各種治療之后出現(xiàn)不良事件的細(xì)節(jié),對(duì)比了手術(shù)、放療和主動(dòng)監(jiān)測(cè)之后的患者生活質(zhì)量(JAMA. 2017;317:1126-1140, 1141-1150)。這些證據(jù)可幫助醫(yī)生更好地告知患者關(guān)于各種治療方案的風(fēng)險(xiǎn)及益處。
放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)分泌治療提高長期生存率:RTOG 9601研究發(fā)現(xiàn),在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合雄激素剝奪療法可延長術(shù)后生化復(fù)發(fā)前列腺癌患者的生存期(N Engl J Med. 2017;376:417-428)。
晚期前列腺癌治療新標(biāo)準(zhǔn):兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)(LATITUDE和STAMPEDE)證實(shí),將阿比特龍加入標(biāo)準(zhǔn)的雄性激素剝奪療法,可使轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者活得更久(N Engl J Med. 2017;377:352-360, 377:338-351),該方案成為晚期前列腺癌治療新標(biāo)準(zhǔn)。
10、少即是多:給予較少的治療,保護(hù)患者的生活質(zhì)量
ASCO年度報(bào)告提出了“少即是多”的幾個(gè)例證。比如,在化療方面,一項(xiàng)包含6項(xiàng)臨床研究12800例患者meta分析(IDEA研究)顯示,接受3個(gè)月輔助化療和6個(gè)月輔助化療的患者相比,預(yù)后相似,而且神經(jīng)損傷等副作用更少[J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; sbstr LBA1)]。在手術(shù)方面:MSLT-I試驗(yàn)顯示,清掃額外的淋巴結(jié)并未增加黑色素瘤特異性生存率,較小范圍的黑色素瘤手術(shù)可減少并發(fā)癥(N Engl J Med. 2017;376:2211-2222)。
患者照護(hù)
2017年在腫瘤患者照護(hù)(Patient Care)領(lǐng)域取得的突破包括:
① 通過社交工具增強(qiáng)醫(yī)患溝通,改善癌癥患者臨終護(hù)理計(jì)劃。
② 加強(qiáng)對(duì)癌癥患者常見不良反應(yīng)和并發(fā)癥的管理:肺癌放射治療會(huì)增加心臟病風(fēng)險(xiǎn),在開始放療前,醫(yī)生需要與有風(fēng)險(xiǎn)的患者討論該問題,并制定放療期間和放療后的詳細(xì)的個(gè)體化監(jiān)測(cè)計(jì)劃;單次放射治療可以緩解脊髓受壓的癥狀;對(duì)于癌癥相關(guān)的疲勞,運(yùn)動(dòng)和心理支持的效果最好。
③ 臨床中通過加強(qiáng)患者參與度來提高醫(yī)療質(zhì)量?;诰W(wǎng)絡(luò)、患者自主上報(bào)癥狀的系統(tǒng)可以幫助晚期癌癥患者活的更久(JAMA.2017;318;197-198),接受化療的轉(zhuǎn)移性癌癥患者使用這套系統(tǒng)后,比不用這套系統(tǒng)的患者可多活5個(gè)月(31個(gè)月 vs. 26個(gè)月)。
展望未來
ASCO年度報(bào)告總結(jié)了腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)以及未來的研究方向:
①新型醫(yī)學(xué)關(guān)注“無藥可及”的分子靶點(diǎn):目前仍有很多重要靶點(diǎn)和通路并無針對(duì)性的治療。有一種訂書肽(stapled peptides)的藥物在靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用方面顯示出前景。希望未來有更多的新型藥物研發(fā)成功。
② 精準(zhǔn)醫(yī)療——癌癥預(yù)防中的新興角色:目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更多地體現(xiàn)在癌癥的治療中,期望未來精準(zhǔn)醫(yī)療能在癌癥預(yù)防中發(fā)揮更多作用。
③了解人群的健康差異,為所有患者提供更好的護(hù)理:由于地域、種族、民族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)等差異,癌癥的發(fā)病和治療存在人群差異,希望未來能通過改善癌癥預(yù)防和篩查,讓患者獲得高質(zhì)量的醫(yī)療護(hù)理,為所有患者提供更好的醫(yī)療。
(來源:《國際肝病》編輯部)
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