本文作者：@懷瑾
復(fù)旦藥理學(xué)碩士
說到紫外線，除了美黑人士估計(jì)都恨得牙癢癢，下面這張對(duì)比圖有點(diǎn)夸張，但寓意無錯(cuò)：光老化是讓面容加速老去的兇手。
隨著“只要做好防曬就能比同齡人顯年輕”這一觀念普及，大家都做起了日常紫外防護(hù)，但比追求皮膚光滑更值得我們注意的是：紫外線照射不足將導(dǎo)致我們?nèi)狈S生素D，而它具備廣泛的調(diào)控衰老速率的能力。
含歐米茄3的魚油膠囊和玻璃瓶中的維生素 D
維生素D存在于少許歐美膳食中（龍蝦、三文魚、黃油），很難滿足“中國胃”們的日常補(bǔ)充需求，我們體內(nèi)大多維生素D都來自陽光。皮膚中儲(chǔ)存的7-脫氫膽固醇在UVB（短波紫外線）照射下可轉(zhuǎn)化為維生素D。研究員們推薦每日攝入800-2000IU維生素D3，假設(shè)都通過日曬合成，則需暴露于日光半小時(shí)至一小時(shí)，愛美的大家必然不樂意......
日曬時(shí)間不足不說，玻璃、防曬霜（SPF=防UVB）也能阻斷大部分UVB，因此我們實(shí)際的維生素D日均攝入量可能遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)。
SPF=阻擋UVB=阻止維生素D合成
在收集整理維生素D資料之前，鄙人和大家一樣，謹(jǐn)記“補(bǔ)鈣需要加維D”的口號(hào)，覺得維生素D就是跟在鈣片兒身后的“小弟”。
事實(shí)上這錯(cuò)得太離譜~維生素D功能遠(yuǎn)超補(bǔ)鈣，涉及腫瘤、心血管健康、免疫穩(wěn)態(tài)諸多方面，還可能保障我們健康老去！
在開始捧維生素D之前，希望大家意識(shí)到：維生素D依賴名為1,25(OH)2D3的物質(zhì)發(fā)揮所有功能。（請記住這句話讀全文）
維生素D本身不具備生物活性，在被肝臟的CYP2R1酶催化為25(OH)D3，又進(jìn)一步被腎臟CYP27B1酶催化為活性體1,25(OH)2D3，才能發(fā)揮生理效應(yīng)。
在很多種細(xì)胞中都有1,25(OH)2D3的受體（VDR，維生素D受體），1,25(OH)2D3與VDR結(jié)合后，能影響多種基因表達(dá)、調(diào)節(jié)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)——因此1,25(OH)2D3被不少學(xué)者稱為“激素”。
了解了維生素D起效的普遍機(jī)制后，我們將從補(bǔ)鈣開始盤點(diǎn)維生素D的功能。
維生素D參與補(bǔ)鈣的原理為：增加腸道鈣吸收，幫助腎小管鈣重吸收，調(diào)節(jié)骨骼鈣儲(chǔ)存。
鈣主要來自食物，吸收部位是腸和腎小管：食物或原尿在經(jīng)過腸道、腎臟時(shí)，細(xì)胞膜上的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如TRPV6、TRPV5）將鈣從腔道/管道吸收“回”細(xì)胞內(nèi)。維生素D的中間體1,25(OH)2D3可增強(qiáng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，對(duì)于（尤其是低鈣飲食）鈣的吸收極其重要[1-4]。
低鈣飲食-腸道的鈣吸收
骨骼健康也和維生素D有關(guān)。鈣是骨骼的主要成分，并為骨骼提供強(qiáng)度。然而當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，血清1,25(OH)2D3濃度不足，鈣吸收受擾，骨骼為保證循環(huán)鈣充足，將從自身析出鈣，這導(dǎo)致骨軟化癥、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。因此補(bǔ)充維生素D有時(shí)可作為骨質(zhì)疏松的治療策略。[5]
以上簡要介紹了維生素D的經(jīng)典功能，接下來說說其“新功能”：抗癌和調(diào)節(jié)免疫。
對(duì)維生素D的抗癌研究是從觀察到“光照與結(jié)直腸癌死亡率負(fù)相關(guān)”開始的，到現(xiàn)在為止，已有多項(xiàng)研究報(bào)道了維生素D與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，其中較可信的是：
與血清1,25(OH)2D3含量較低的人群相比，高血清1,25(OH)2D3人群患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低30-40%。
絕經(jīng)后婦女?dāng)?shù)據(jù)薈萃分析表明，1,25(OH)2D3血清水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)總體負(fù)相關(guān)[6]。
結(jié)直腸癌、乳腺癌、淋巴瘤的患者，血清1,25(OH)2D3水平與生存率呈顯著負(fù)相關(guān)；前列腺癌、非黑色素瘤皮膚癌、膀胱癌等癌癥可能與維生素D循環(huán)水平無關(guān)。
維生素D如何抗癌[7, 8]？簡單來說，癌癥離不開癌細(xì)胞的分裂增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，而1,25(OH)2D3已被證明在這兩方面發(fā)均發(fā)揮益處：
1,25(OH)2D3對(duì)小血管生成有抑制作用，降低了腫瘤部位的養(yǎng)分輸送、供應(yīng)；此外，1,25(OH)2D3通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化、凋亡，可將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖、腫瘤生長的作用。
1,25(OH)2D3降低癌細(xì)胞的遷移、黏附性，削弱其擴(kuò)散能力。雖然人類調(diào)查數(shù)據(jù)、細(xì)胞機(jī)制層面都支持“維生素D抗癌”一說，但數(shù)萬人隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，維生素D補(bǔ)充劑不太影響患癌率，也就是：維生素D可幫助抑制癌癥，但不能預(yù)防癌癥[9-12]。
維生素D雖不能幫助健康人抗癌，但能調(diào)節(jié)免疫平衡，預(yù)防、改善自身性免疫病，主要從調(diào)節(jié)免疫因子水平、免疫細(xì)胞兩方面起效。[13-15]
在免疫因子調(diào)節(jié)方面，1,25(OH)2D3抑制IL-2、IFN-γ等免疫刺激因子表達(dá)；增強(qiáng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg，可抑制免疫相關(guān)炎癥）功能，防止過度免疫；抑制與自身免疫病患病相關(guān)的IL-17、IL-9等因子。
在免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)方面，1,25(OH)2D3改變樹突狀細(xì)胞代謝表型，干擾其成熟，并降低抗原提呈能力；促使T細(xì)胞的細(xì)胞因子從促炎表型向免疫耐受表型轉(zhuǎn)變。這2方面調(diào)節(jié)綜合起來確有穩(wěn)定免疫之效，目前已在哺乳動(dòng)物模型證實(shí)維生素D可以防治炎性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥（MS）等常見自身免疫病，我們可以期待更多人類研究結(jié)果~[16]
補(bǔ)鈣、抗癌、調(diào)節(jié)免疫，維生素D明明很好，我們卻時(shí)?？吹揭浴安荒茏C明”、“無效”為關(guān)鍵詞的報(bào)道。這些新聞多來自心血管風(fēng)險(xiǎn)研究：維生素D對(duì)預(yù)防人類心血管病，或減輕心血管病死亡率究竟有無效果，一直存在爭議。
觀察性研究、臨床隨機(jī)對(duì)照研究，是兩種不同層次的人類實(shí)驗(yàn)。前者僅觀察、隨訪、統(tǒng)計(jì)，不干預(yù)，得出1,25(OH)2D3濃度不足與心肌梗塞、中風(fēng)、心血管病死、高血壓有關(guān)；后者是最高可信度的臨床證據(jù)，常在觀察性研究有結(jié)果之后進(jìn)行，但該類研究表明1,25(OH)2D3（或口服維生素D）對(duì)上述心血管病發(fā)病無效。
綜上，目前證據(jù)還不足以支持“補(bǔ)充維生素D能夠預(yù)防、緩解高血壓和心血管事件”。
接下來這部分內(nèi)容，大家可能更感興趣，衰老是大量疾病的“病因”，而維生素D可能是衰老速率的調(diào)節(jié)器。
維生素D抗衰老這一設(shè)想，源自于對(duì)其缺乏癥的研究。
如上圖所示，大量非延壽領(lǐng)域的研究，零零總總繪制了維生素D不足的后果：代謝紊亂、脆弱性增加（衰老最有力的指標(biāo)）、干細(xì)胞功能降低、染色質(zhì)穩(wěn)定性降低、系統(tǒng)炎癥增強(qiáng)、衰老細(xì)胞增多、肌肉萎縮等......這幾乎涵蓋了大多機(jī)體衰老的特征。
科學(xué)家也覺得震驚，他們提出以下假設(shè)：維生素D是緩慢、健康老去所必須，其不足將造成衰老加速，患老年病概率增加。
你還別說，這個(gè)觀點(diǎn)在幾年前（2015年左右）被系統(tǒng)地、正式地提出后，立馬就被驗(yàn)證了。
2016年發(fā)表于Cell Reports的線蟲研究發(fā)現(xiàn)[17]：線蟲將維生素D轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3，后者上調(diào)SKN1（“線蟲的Nrf2”），防止年齡增長過程中不溶性毒蛋白堆積，最終延長壽命。
N2：不添加維生素D，25~250μM：不同濃度的維生素D飼養(yǎng)生存曲線
給線蟲添加維生素D顯著減少毒蛋白沉積
接著就是小鼠實(shí)驗(yàn)傳來捷報(bào)，2019年另一名刊Aging Cell證明[18]維生素D能夠影響小鼠的壽命，調(diào)控小鼠的老化速率。此論文數(shù)據(jù)豐富，咱們可以細(xì)讀一下。
（用于“復(fù)習(xí)”維生素D代謝的示意圖）
CYP27B1酶是維生素D轉(zhuǎn)化為活性形式1,25(OH)2D3的關(guān)鍵酶，其功能缺失將造成維生素D難被機(jī)體利用。研究人員觀察CYP27B1酶缺失的小鼠，發(fā)現(xiàn)其壽命平均只有91天；如果給這些短命鼠直接補(bǔ)充1,25(OH)2D3，它們的壽命能增多5倍以上，可以活過16個(gè)月（不過比起健康小鼠2~3年，還是短了點(diǎn)）！
除了壽命大縮水，缺乏CYP27B1的短命鼠衰老得也特別快。它們皮膚很薄，組織細(xì)胞中活性氧（ROS）濃度高，細(xì)胞DNA損傷嚴(yán)重，引起細(xì)胞衰老的信號(hào)通路p16、p53、p21過強(qiáng)，細(xì)胞增殖能力變差，且不斷分泌促使其它年輕細(xì)胞也“變老”的促衰老分泌物（SASP）。
在人為給予CYP27B1缺陷鼠1,25(OH)2D3后，其衰老特征得到顯著改善，數(shù)據(jù)如下，僅比較ND組KO和VD組KO即可體會(huì)缺陷鼠補(bǔ)充1,25(OH)2D3前后的衰老差距。
小鼠各項(xiàng)衰老指標(biāo)被1,25(OH)2D3挽救
ND組KO=缺陷小鼠；VD組KO=缺陷小鼠注射維1,25(OH)2D3
圖1-皮膚、肝、腎的活性氧(ROS)含量
圖2-皮膚、肝臟細(xì)胞衰老信號(hào)(p16\p53\p21)強(qiáng)度比較（顏色深=強(qiáng)）
圖3-皮膚、腎臟衰老細(xì)胞標(biāo)志物(β-半乳糖苷酶)含量
該研究告訴我們，維生素D并不僅能改寫動(dòng)物的壽命，還影響衰老發(fā)生的進(jìn)程和速率，要想正常（而不是加速）地老去，須具備充足的維生素D——熱愛防曬、巴不得阻斷所有紫外線與皮膚接觸的你，會(huì)不會(huì)有點(diǎn)慌？（小聲說：口服補(bǔ)充也可以哈）
其實(shí)維生素D的延壽研究才剛開始，畢竟2019年的論文也僅做到驗(yàn)證其“抗氧化抗炎、減少衰老細(xì)胞”抗衰老這2條機(jī)制......專家們一合計(jì)，嚯！維生素D還有好多課題可以做：
上圖關(guān)系網(wǎng)中各點(diǎn)機(jī)制，已在很多非延壽實(shí)驗(yàn)中側(cè)面證實(shí)（見選讀），至于考察續(xù)命方面，維生素D究竟是天選“衰老速率調(diào)節(jié)器”，還是“啥都干=啥都不行”的中庸角色，估計(jì)還得爭個(gè)好多年才能定，咱邊等邊吃（800-2000IU）也不誤事兒啊，畢竟維生素D上限是10000IU[19]，挺安全的。
我們提煉、簡化了維生素D/1,25(OH)2D3在抗衰老網(wǎng)絡(luò)中扮演的角色：
促進(jìn)自噬：維生素D通過鈣離子泵、鈣離子緩沖液調(diào)節(jié)鈣水平，達(dá)到促進(jìn)自噬的效果。
抑制炎癥：維生素D通過抑制炎癥因子TNF-α的表達(dá)，來抑制細(xì)胞炎癥水平。
穩(wěn)定線粒體功能：維生素D可以維持線粒體呼吸鏈（尤其是復(fù)合體I，具有維D依賴性）的活力，保障線粒體ATP產(chǎn)能；通過上調(diào)SIRT1（組蛋白去乙?；福┕δ?，激活PCG-1α促進(jìn)線粒體生物發(fā)生；調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜上解偶聯(lián)蛋白（UCP）表達(dá)，控制能量代謝中的生熱過程。
減輕氧化損傷：維生素D激活Klotho-Nrf2信號(hào)，增強(qiáng)若干種抗氧化劑表達(dá)，包括還原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷氨酸半胱氨酸連接酶等。
促進(jìn)有益基因表達(dá)：維生素D-VDR受體復(fù)合物可募集組蛋白乙酰化酶，調(diào)節(jié)乙?；揎?；維生素D還控制許多DNA脫甲基酶表達(dá)，幫助被衰老“沉默”的（因?yàn)榧谆P(guān)閉表達(dá)）有益基因表達(dá)出來，例如“抗衰老基因”Klotho。
穩(wěn)定遺傳信息：端?？s短以及DNA雙鏈的斷裂后修復(fù)出錯(cuò)，都可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。維生素D一方面降低端粒縮短的速率，另一方面抑制CTSL（干擾DNA雙鏈斷裂后的修復(fù)），增強(qiáng)DNA修復(fù)效果。
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