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對(duì)于制藥行業(yè)來(lái)講，制藥用水系統(tǒng)工作之所以如此的重要，不僅僅是制藥行業(yè)法規(guī)與產(chǎn)品質(zhì)量的要求，更是科學(xué)和技術(shù)發(fā)展的必然，是人們對(duì)藥品質(zhì)量改進(jìn)和風(fēng)險(xiǎn)控制規(guī)律認(rèn)識(shí)的結(jié)果。
——《制藥用水系統(tǒng)》
本章開(kāi)始介紹質(zhì)量管理相關(guān)的內(nèi)容，書(shū)中是從QbD開(kāi)始的。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）——制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要考慮質(zhì)量要求、工藝選擇、安裝要求、運(yùn)行要求、驗(yàn)證要求等因素，并簡(jiǎn)要說(shuō)明這些因素的目的。在設(shè)計(jì)階段，計(jì)算制藥用水的系統(tǒng)的相關(guān)參數(shù)也非常重要，制藥用水系統(tǒng)的計(jì)算主要包括制水設(shè)備產(chǎn)量的計(jì)算、儲(chǔ)罐容量的計(jì)算、 泵體流量和揚(yáng)程的計(jì)算、管網(wǎng)管徑的計(jì)算和換熱器面積的計(jì)算等，書(shū)中對(duì)上述計(jì)算也進(jìn)行了講解。
質(zhì)量控制模型——在質(zhì)量控制模型中，介紹了V模型。并介紹了URS、QPP、項(xiàng)目變更、材質(zhì)管理、DQ、IQ、OQ的相關(guān)內(nèi)容。
質(zhì)量管理是指確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并通過(guò)質(zhì)量體系中的質(zhì)量策劃，質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)來(lái)使其實(shí)現(xiàn)的所有管理職能的全部活動(dòng)。制藥企業(yè)構(gòu)筑一套質(zhì)量管理的框架并得到有效實(shí)施是產(chǎn)品質(zhì)量保證中非常關(guān)鍵的一個(gè)措施。
建立 ISO9001國(guó)際質(zhì)量管理體系僅僅是達(dá)到了質(zhì)量管理的最低要求，樹(shù)立先進(jìn)的質(zhì)量理念并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，將質(zhì)量管理進(jìn)行到底，使 “質(zhì)量第一” 的意識(shí)深入人心，才能提供品質(zhì)過(guò)硬和廣受用戶(hù)信賴(lài)的產(chǎn)品，企業(yè)才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。
11.1 質(zhì)量控制
為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)稱(chēng)為質(zhì)量控制。質(zhì)量控制是為了通過(guò)監(jiān)視質(zhì)量形成過(guò)程、消除各階段引起不合格或不滿(mǎn)意效果的因素，以達(dá)到質(zhì)量要求、獲取經(jīng)濟(jì)效益而采用的各種質(zhì)量作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)。
在企業(yè)領(lǐng)域，質(zhì)量控制活動(dòng)主要是企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理，是指為達(dá)到和保持質(zhì)量而進(jìn)行控制的技術(shù)措施和管理措施方面的活動(dòng)。質(zhì)量檢驗(yàn)從屬于質(zhì)量控制，是質(zhì)量控制的重要活動(dòng)。
在制藥用水系統(tǒng)的實(shí)施過(guò)程中，質(zhì)量控制至關(guān)重要，正確理解質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、 質(zhì)量控制模型、全面質(zhì)量管理與良好工程質(zhì)量管理規(guī)范能有效把控制藥用水系統(tǒng)的綜合質(zhì)量。其中，焊接與鈍化質(zhì)量的控制是整個(gè)制藥用水系統(tǒng)加工過(guò)程中最為關(guān)鍵的兩個(gè)環(huán)節(jié)，本章將做重點(diǎn)介紹。
11.1.1 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)
質(zhì)量是企業(yè)發(fā)展的源泉，制藥用水系統(tǒng)的質(zhì)量可靠性是制藥企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量保證的基石。隨著越來(lái)越多的中國(guó)制藥企業(yè)準(zhǔn)備施行國(guó)際化戰(zhàn)略，制藥用水作為整廠建設(shè)的關(guān)鍵影響系統(tǒng)之一，其設(shè)計(jì)、安裝和驗(yàn)證工作已成為了國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在改造和新建項(xiàng)目中的重點(diǎn)。
一、QbD
制藥用水系統(tǒng)由制備單元、儲(chǔ)存單元、分配單元和用水點(diǎn)管網(wǎng)單元等多個(gè)獨(dú)立的單元步驟組成，依據(jù)質(zhì)量管理中的 “木桶理論” (圖11.1)，制藥用水系統(tǒng)最終質(zhì)量由整個(gè)系統(tǒng)中質(zhì)量 “最差” 的這 個(gè)單元決定。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (Quality by design, QbD) 強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品和服務(wù)最終質(zhì)量高低關(guān)鍵取決于設(shè)計(jì)，而不是生產(chǎn)制造和服務(wù)過(guò)程。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是美國(guó)cGMP的基本組成部分，是在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原則范圍下，基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的科學(xué)理解而制訂的一套新的藥物質(zhì)量評(píng)估體系。新體系著重于對(duì)生產(chǎn)過(guò)程本身的科學(xué)理解而不是傳統(tǒng)地符合條款，因而導(dǎo)致FDA審評(píng)重點(diǎn)的變更。
實(shí)施QbD的目的就是高度保障產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，可以節(jié)約投資和運(yùn)行成本以及提高效率。高質(zhì)量的產(chǎn)品源于設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，設(shè)計(jì)過(guò)程是質(zhì)量控制的源頭。如果前期設(shè)計(jì)存在缺陷，即使后續(xù)工作再努力，也難以制造出高質(zhì)量的制藥用水系統(tǒng)，甚至還會(huì)給后續(xù)備料、加工、裝配、檢驗(yàn)、調(diào)試等工作帶來(lái)很大的困擾。
為確保制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的高質(zhì)量，抓好設(shè)計(jì)過(guò)程中各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制點(diǎn)無(wú)疑是制藥用水系統(tǒng)建造中非常重要的環(huán)節(jié)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)概念在制藥用水系統(tǒng)的實(shí)施過(guò)程中也貫穿始終。制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要考慮質(zhì)量要求、工藝選擇、 安裝要求、運(yùn)行要求、驗(yàn)證要求等因素。
1. 制藥用水系統(tǒng)首先需定義制藥用水的用途，然后確定其符合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如符合中國(guó)GMP的注射用水系統(tǒng)；
2. 工藝選擇主要是確認(rèn)通過(guò)何種方式來(lái)制備、儲(chǔ)存和輸送制藥用水；
3. 安裝要求主要是采用GEP和ASME BPE等規(guī)范的要求進(jìn)行高質(zhì)量的安裝；
4. 運(yùn)行要求主要是要兼顧生產(chǎn)、維修和GMP的要求；
5. 驗(yàn)證要求就是根據(jù)申報(bào)的對(duì)象來(lái)確認(rèn)文件的內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)，
因此，只有充分了解自身的工藝需求，對(duì)制藥用水系統(tǒng)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制，才能使制藥企業(yè) “最重要的原料” 始終符合質(zhì)量要求。
二、計(jì)算
計(jì)算是制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的一個(gè)重要組成部分。一套可靠的制藥用水系統(tǒng)計(jì)算方法能為企業(yè)的制藥用水設(shè)備和系統(tǒng)選型提供科學(xué)的理論基礎(chǔ)和準(zhǔn)確的投資估算。
制藥用水系統(tǒng)的計(jì)算主要包括制水設(shè)備產(chǎn)量的計(jì)算、儲(chǔ)罐容量的計(jì)算、 泵體流量和揚(yáng)程的計(jì)算、管網(wǎng)管徑的計(jì)算和換熱器面積的計(jì)算等。
中國(guó)和歐盟GMP均要求 “水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力”，計(jì)算不當(dāng)常導(dǎo)致泵體汽蝕現(xiàn)象、循環(huán)管網(wǎng)后端用點(diǎn)閥門(mén)沒(méi)水可用、系統(tǒng)流量和壓力報(bào)警，甚至系統(tǒng)處于負(fù)壓狀態(tài)，這些均會(huì)直接影響企業(yè)產(chǎn)品的正常生產(chǎn)，其主要原因可能是水機(jī)選型偏小、儲(chǔ)罐容量偏小、離心泵功率偏低或管網(wǎng)管徑偏細(xì)。當(dāng)車(chē)間設(shè)備平面布置和設(shè)備選型完成后，企業(yè)和設(shè)計(jì)單位應(yīng)著手調(diào)查各工藝用水點(diǎn)的實(shí)際用水需求，并制訂詳細(xì)的 《用水量情況調(diào)查表》 (圖11.2)，每一個(gè)工藝用水點(diǎn)均應(yīng)由如下4個(gè)參數(shù)組成。
使用時(shí)間。一般分為0~24h，共24個(gè)時(shí)間段。
該用水點(diǎn)對(duì)應(yīng)時(shí)間段內(nèi)的消耗量。 單位為L(zhǎng)或m3。
該用水點(diǎn)對(duì)應(yīng)時(shí)間段內(nèi)閥門(mén)開(kāi)啟后的瞬時(shí)流量。 單位為L(zhǎng)/h或m3/h。
該用水點(diǎn)工藝所需的溫度和壓力。
(1) 制水設(shè)備與儲(chǔ)罐的計(jì)算
制水設(shè)備的產(chǎn)能與儲(chǔ)罐容量的大小由各用水點(diǎn) “使用時(shí)間” 和 “該用水點(diǎn)對(duì)應(yīng)時(shí)間段內(nèi)的消耗量” 所決定，與用水點(diǎn)瞬時(shí)流量、溫度和壓力等參數(shù)沒(méi)有直接關(guān)系。 通過(guò)制藥用水系統(tǒng)設(shè)備選型軟件 (圖11.3) 并結(jié)合投資綜合評(píng)估原則，可以準(zhǔn)確模擬出制水設(shè)備產(chǎn)能和儲(chǔ)罐容積的最佳組合。
圖中黃色曲線為罐體水位模擬曲線、紅色曲線為制水設(shè)備產(chǎn)水模擬曲線、藍(lán)色 曲線為工藝用點(diǎn)實(shí)際消耗模擬曲線、綠色曲線為補(bǔ)水液位線、粉色曲線為停泵液位線。
(2) 離心泵與管徑的計(jì)算
單位時(shí)間內(nèi)的實(shí)際消耗量為使用時(shí)間與瞬時(shí)流量的乘積，離心泵流量/揚(yáng)程與管網(wǎng)管徑由各用水點(diǎn) “使用時(shí)間” 和 “該用水點(diǎn)對(duì)應(yīng)時(shí)間段內(nèi)閥門(mén)開(kāi)啟后的瞬時(shí)流量” 所決定，與用水點(diǎn)單位時(shí)間內(nèi)的實(shí)際消耗量、溫度和壓力等參數(shù)沒(méi)有直接關(guān)系。當(dāng)某個(gè)制藥用水系統(tǒng)的所有用水點(diǎn)位置和用水點(diǎn)參數(shù)確定后，其管道管件數(shù)量、流體黏度、流體溫度、垂直附加高度、回水噴淋球開(kāi)啟壓力、冷用點(diǎn)平衡壓力等參數(shù)均已被確定，用水量情況調(diào)查表將為設(shè)計(jì)者提供系統(tǒng)最大峰值流量，一般情況下，泵體流量為系統(tǒng)最大峰值流量與系統(tǒng)最低流量之和，最低流量可按流速1m/s進(jìn)行折算。通過(guò)制藥用水系統(tǒng)泵體和管徑選型軟件 (圖11.4), 可以準(zhǔn)確模擬出泵體流量/揚(yáng)程與管網(wǎng)管徑的實(shí)際需求值。
為更加準(zhǔn)確地對(duì)泵體參數(shù)和管網(wǎng)管徑進(jìn)行選型, 常采用 “管網(wǎng)分段計(jì)算法” 來(lái)模擬計(jì)算系統(tǒng)阻力。
(3) 換熱器的計(jì)算
制藥用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)中，換熱器主要有如下兩個(gè)功能：
①為儲(chǔ)存與分配——管網(wǎng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)巴氏消毒或過(guò)熱水殺菌；
②為注射用水管網(wǎng)的冷用點(diǎn)進(jìn)行瞬時(shí)降溫。
換熱器計(jì)算的主要設(shè)計(jì)依據(jù)為能量守恒定律，Q= cm(T2T1) = KAΔTm，該公式屬于能量守恒基本計(jì)算方法，本書(shū)不做詳細(xì)闡述。換熱器的專(zhuān)業(yè)計(jì)算書(shū)一般由換熱器供應(yīng)商單獨(dú)提供，圖11.5為巴氏消毒系統(tǒng)用換熱器的計(jì)算實(shí)例。
11.1.2 質(zhì)量控制模型
V模型 (圖11.6) 是一個(gè)非常有效的制藥用水系統(tǒng)執(zhí)行質(zhì)量控制模式，它能有效管控純化水、注射用水及純蒸汽等系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、施工、調(diào)試、驗(yàn)證、售后服務(wù)等環(huán)節(jié)的質(zhì)量。
一、URS
用戶(hù)需求說(shuō)明 (User requirement specification，URS) 指客戶(hù)需要的是怎樣的一個(gè)設(shè)備或系統(tǒng)，主要內(nèi)容包含工藝要求和單元操作、工藝條件、產(chǎn)能、GMP法規(guī)的要求、對(duì)文件追溯性的要求、其他要求 (如使用地點(diǎn)，包裝運(yùn)輸) 等。URS是對(duì)系統(tǒng)或設(shè)備的訂貨非常重要的文件，最后的PQ要來(lái)確認(rèn)URS是否得以完全滿(mǎn)足。URS是整個(gè)項(xiàng)目的基礎(chǔ)，一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腢RS文件和合同能為以后的檢查打下良好的基礎(chǔ)。
二、QPP
質(zhì)量控制和項(xiàng)目執(zhí)行計(jì)劃 (Quality&project plan, QPP) 是整個(gè)項(xiàng)目管理中非常重要的文件之一，其主要目的是體現(xiàn)項(xiàng)目執(zhí)行中不同階段的質(zhì)量控制。 QPP一般均是供應(yīng)商編寫(xiě)并交由客戶(hù)確認(rèn)后，由供應(yīng)商來(lái)進(jìn)行執(zhí)行。
質(zhì)量管理程序是QPP中的一個(gè)重要內(nèi)容，一個(gè)良好的質(zhì)量管理程序主要包含項(xiàng)目管理、工藝與機(jī)械設(shè)計(jì)、自控設(shè)計(jì)、采購(gòu)管理、倉(cāng)儲(chǔ)物流管理、安裝管理、 現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試和培訓(xùn)等內(nèi)容，其中項(xiàng)目管理中包含項(xiàng)目組織架構(gòu)、職責(zé)與授權(quán)、項(xiàng)目進(jìn)度甘特圖 (圖11.7) 等關(guān)鍵信息。
三、項(xiàng)目變更
項(xiàng)目變更是項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中經(jīng)常遇到的活動(dòng)，項(xiàng)目中的過(guò)程變更可通過(guò)變更流程來(lái)實(shí)現(xiàn)，變更通知單需包含系統(tǒng)變更原因和變更方案的描述，變更后對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響和需做的測(cè)試，以及需要更新的文件。
四、材料質(zhì)量管理
材料的質(zhì)量好壞直接影響系統(tǒng)安裝后的功能實(shí)現(xiàn)，甚至對(duì)系統(tǒng)中的產(chǎn)品造成不良影響，因此除施工單位自身需要對(duì)下游的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)和管控外，還需要服從建設(shè)單位的質(zhì)量管理要求。建設(shè)單位會(huì)安排本公司的檢查人員或者委托第三方公司 (一般指監(jiān)理公司) 來(lái)進(jìn)行管理。材料進(jìn)場(chǎng)后，施工單位需要通知監(jiān)理、業(yè)主代表一同對(duì)進(jìn)場(chǎng)材料進(jìn)行外觀檢查，需要復(fù)檢時(shí)，由監(jiān)理和施工單位共同取樣送檢，在檢驗(yàn)報(bào)告未取回之前是不能使用材料的，檢測(cè)報(bào)告結(jié)果出來(lái)后，就可以進(jìn)行材料報(bào)驗(yàn)了，需要提供給監(jiān)理的文件包括：材料清單、自檢記錄、質(zhì)量證明文件 (合格證、檢驗(yàn)報(bào)告)。
奧氏體不銹鋼是指含鉻大于18%、 含有8%左右的鎳及少量鉬、鈦、氮等元素的不銹鋼。奧氏體不銹鋼綜合性能好，可耐多種介質(zhì)的腐蝕。奧氏體不銹鋼的常用牌號(hào)有1Cr18Ni9、0Cr19Ni9等。 0Cr19Ni 9鋼中含有大量的Ni和Cr，在室溫下呈奧氏體狀態(tài)，這類(lèi)鋼具有良好的塑性、韌性、焊接性和耐蝕性能，在氧化性和還原性介質(zhì)中耐蝕性均較好，常用來(lái)制作衛(wèi)生級(jí)設(shè)備、管道和管件等。
制藥流體工藝系統(tǒng)中，建設(shè)單位最為關(guān)心的材料是管道、管件等材料是否達(dá)到316L不銹鋼牌號(hào)所規(guī)定的元素要求，如果建設(shè)單位提出檢驗(yàn)要求，需要由建設(shè)單位人員和施工單位人員共同對(duì)管道或者管件進(jìn)行取樣，取樣封存并送質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)單位進(jìn)行檢驗(yàn)。待檢測(cè)結(jié)果合格后，才能夠?qū)Σ牧线M(jìn)行使用。
便攜式合金分析儀 (圖11.8) 能夠在短時(shí)間內(nèi)分析出所測(cè)金屬的元素成分及含量、牌號(hào)等信息，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)的材質(zhì)檢驗(yàn)工作。需要注意的是，該種合金分析儀無(wú)法進(jìn)行碳元素的分析，所以只能分析出316不銹鋼，而無(wú)法分析出316L，盡管如此，便攜式合金分析儀對(duì)材質(zhì)檢查仍具有積極意義。
所有原材料必須進(jìn)行入庫(kù)和出庫(kù)檢查，只有合格的原材料才能確保系統(tǒng)整體質(zhì)量。入庫(kù)檢查結(jié)果記錄在材料入庫(kù)檢測(cè)單上，材料至少要做材料等級(jí)檢查和標(biāo)識(shí)檢查、損壞性檢查、尺寸檢查、表面粗糙度檢查和文件檢查等檢測(cè)，必須確保不合格的材料不進(jìn)行入庫(kù)操作。制藥用水系統(tǒng)中各種原材料均需按照嚴(yán)格的材質(zhì)等級(jí)進(jìn)行統(tǒng)一管理和分類(lèi) (表 11.1)，一般而言，對(duì)于直接接觸制藥用水的材料必須滿(mǎn)足3.1類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于非直接接觸制藥用水的材料滿(mǎn)足2.2類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)即可。
五、設(shè)計(jì)階段
設(shè)計(jì)階段主要包含工藝設(shè)計(jì)、機(jī)械設(shè)計(jì)和電氣設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)文件包含P&ID圖、 功能描述、部件清單、硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明、軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明、電路圖、功能邏輯、模塊化設(shè)計(jì)等。
設(shè)計(jì)階段的所有文件將在設(shè)計(jì)確認(rèn)階段得到確認(rèn)。功能描述 (Function specification, FS) 和功能邏輯 (Function logic , FL) 是指定義系統(tǒng)如何運(yùn)行、如何去進(jìn)行邏輯控制的文件，包括程序和報(bào)警，儀器儀表，程序步驟，轉(zhuǎn)變及邏輯性。FS是對(duì)工藝的描述的文件，F(xiàn)L是通過(guò)FS轉(zhuǎn)換成的文件，是電氣語(yǔ)言對(duì)系統(tǒng)的功能描述。FS在后續(xù)調(diào)試或運(yùn)行確認(rèn)階段將得到測(cè)試或確認(rèn)。硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明 (Hardware design specification, HDS) 描述的是電氣部分必要的硬件設(shè)計(jì)和自動(dòng)化的系統(tǒng)程度。軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明 (Software design specification,SDS) 描述的是編程的軟件程序和HMI界面。
六、安裝階段
安裝階段主要指根據(jù)設(shè)計(jì)階段文件進(jìn)行安裝施工。安裝階段的基本文件主要有 《潔凈管道和管件焊接程序標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)指導(dǎo)書(shū)》、《靜水壓試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《酸洗鈍化標(biāo)準(zhǔn)操作 規(guī)程》、《死角檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《坡度檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《內(nèi)窺鏡檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、 《模塊化組裝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》等。安裝階段的所有文件將在安裝確認(rèn)階段得到確認(rèn)。
七、運(yùn)行階段
運(yùn)行階段主要指系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)試和試車(chē)。供應(yīng)商在做完內(nèi)部測(cè)試和調(diào)試后，將邀請(qǐng)使用方共同參與工廠驗(yàn)收測(cè)試 (Factory acceptance tests , FAT) 和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試 (Site acceptance tests , SAT)，F(xiàn)AT與SAT一般包含如下四個(gè)方面的內(nèi)容: 機(jī)械與文件檢查、硬件驗(yàn)收測(cè)試、軟件驗(yàn)收測(cè)試和操作測(cè)試。需求追溯性矩陣 (Requirements traceability matrix, RTM) 是將系統(tǒng)的用戶(hù)需求實(shí)現(xiàn)并驗(yàn)證這些需求的工作產(chǎn)物之間的聯(lián)系關(guān)系文檔化的過(guò)程。
在制藥流體工藝系統(tǒng)中，為確保設(shè)計(jì)過(guò)程與實(shí)際用戶(hù)需求相吻合，供應(yīng)商需將設(shè)計(jì)、施工和調(diào)試過(guò)程中的相關(guān)文件內(nèi)容與實(shí)際的用戶(hù)需求描述以矩陣的形式進(jìn)行逐一對(duì)應(yīng)并最終形成可追溯文件。ISPE指南建議，制藥用水系統(tǒng)可將FAT和SAT的測(cè)試報(bào)告直接引用到IQ/OQ階段 (圖 11.9), 這就要求整個(gè)系統(tǒng)盡可能實(shí)現(xiàn)模塊化設(shè)計(jì)，以便能更加全面地實(shí)施制藥用水系統(tǒng)各組成部分的FAT與SAT測(cè)試。
1，全面質(zhì)量管理——使用了PDCA方法進(jìn)行說(shuō)明，即計(jì)劃、實(shí)施、檢查、改進(jìn)。計(jì)劃是實(shí)施的基礎(chǔ)，檢查是為了核實(shí)實(shí)施后的結(jié)果是否達(dá)到了預(yù)期的目的，如果出現(xiàn)偏差，就需要進(jìn)行改進(jìn)。是一個(gè)循環(huán)上升的過(guò)程。書(shū)中詳細(xì)介紹了PDCA四個(gè)環(huán)節(jié)操作時(shí)需要考慮的因素和方法。
2. GEP——良好工程質(zhì)量管理規(guī)范是指在項(xiàng)目周期中實(shí)施確定的工程方法及標(biāo)準(zhǔn)以獲得符合經(jīng)濟(jì)效益的解決方案。書(shū)中分別從風(fēng)險(xiǎn)管理、成本管理、組織和控制三個(gè)方面進(jìn)行了說(shuō)明。
11.1.3 全面質(zhì)量管理
PDCA循環(huán)又叫戴明環(huán) (圖11.10)，是美國(guó)質(zhì)量管理專(zhuān)家戴明博士提出的，它是全面質(zhì)量管理所應(yīng)遵循的科學(xué)程序。
全面質(zhì)量管理活動(dòng)的全部過(guò)程，就是按照計(jì)劃、實(shí)施、檢查、改進(jìn)4個(gè)階段進(jìn)行周而復(fù)始地綜合性循環(huán)。4個(gè)階段是相對(duì)的，階段與階段之間并無(wú)明顯分界。每循環(huán)一周，質(zhì)量就提高一步。
(1) 計(jì)劃
制藥企業(yè)根據(jù)相關(guān)國(guó)家法律法規(guī)，結(jié)合ISO9001、ISO14001、OHSASI8001以及GMP管理體系，考慮自身技術(shù)條件和資源經(jīng)營(yíng)情況，制定EHS管理體系。
① 制定管理方針、目標(biāo)指標(biāo)以及管理方案。
方針是引導(dǎo)企業(yè)質(zhì)量前進(jìn)的方向和目標(biāo)，是EHS體系執(zhí)行的綱領(lǐng)。目標(biāo)和指標(biāo)應(yīng)根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)和公司自身情況制定，要做到切實(shí)可行。管理方案即是EHS目標(biāo)和指標(biāo)的具體實(shí)施計(jì)劃和方案。制藥企業(yè)施行EHS管理體系的目的包括：減少人員傷害、事故、污染物、廢物、經(jīng)營(yíng)成本和潛在的不利因素，提高生產(chǎn)的可靠性、經(jīng)濟(jì)效益、企業(yè)信譽(yù)和可信度。在工藝研究、廠房設(shè)計(jì)、施工、生產(chǎn)安排、業(yè)務(wù)規(guī)劃前期階段把生產(chǎn)管理和EHS管理結(jié)合到一起，推動(dòng)生產(chǎn)目標(biāo)和EHS目標(biāo)統(tǒng)一著眼于整個(gè)過(guò)程的效果和效率，提高EHS業(yè)績(jī)和管理水平帶來(lái)的長(zhǎng)期利益。
② 建立風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估機(jī)制。
風(fēng)險(xiǎn)包括源于物的不安全狀態(tài)、人的不安全行為、管理的缺陷以及環(huán)境方面的因素。
在計(jì)劃制定過(guò)程中就要求對(duì)危險(xiǎn)源和環(huán)境因子進(jìn)行識(shí)別，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析評(píng)估。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)可以使用多種定性與定量的評(píng)價(jià)方法，方法包括：類(lèi)比法、作業(yè)條件危險(xiǎn)評(píng)法 (LEC)、事故樹(shù) (FTA)、事件樹(shù) (ETA)、預(yù)先危險(xiǎn)性分析 (PHA)、故障類(lèi)型和影響分析 (FMEA)、故障類(lèi)型和影響危險(xiǎn)性分析(FMECA)、 危險(xiǎn)和可操作性研究 (HAZOP)、安全檢查表 (SCA)、危險(xiǎn)指數(shù)方法 (RR)、故障假設(shè)分析方法 (WI) 等。其中常用的安全評(píng)價(jià)方法是SCA、RR、PHA、WI 、 HAZOP、FMEA。風(fēng)險(xiǎn)只有被識(shí)別和正確評(píng)估，EHS管理者才能明確建立相應(yīng)的預(yù)防和解決措施。評(píng)估的對(duì)象包括工藝、設(shè)備、設(shè)施、環(huán)境、人員和管理等。
③ 建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和操作程序。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估完成后，就應(yīng)采用相應(yīng)的預(yù)防和解決措施，制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和操作程序，它們包括標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程 (SMP) 和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)。程序文件的建立應(yīng)根據(jù)同車(chē)間、工藝、崗位分別進(jìn)行制定，程序文件要可操作性強(qiáng)、系統(tǒng)化。
(2) 實(shí)施
在EHS管理文件制定完成后，企業(yè)需要在EHS體系下，配置相關(guān)資源和嚴(yán)格控制執(zhí)行過(guò)程。
① 配置相關(guān)硬件設(shè)施。
配置安全及消防有關(guān)的設(shè)施：
a.逃生、防電、防盜、防火、防墜落、防爆、相關(guān)潛在危險(xiǎn)源的識(shí)別設(shè)施；
b.危險(xiǎn)物品、易燃易爆、有毒物品的倉(cāng)儲(chǔ)和管理設(shè)施；
c.環(huán)境污染源識(shí)別、檢測(cè)和處理設(shè)施；
d.廢氣、廢液和固體廢棄物的處理設(shè)施；
e.突發(fā)性環(huán)境事件的應(yīng)急處理設(shè)施；
f.人員勞保、急救、防護(hù)設(shè)施等。
對(duì)以上硬件設(shè)施還要進(jìn)行統(tǒng)一、有效的管理和綜合利用。
② 配置相關(guān)組織機(jī)構(gòu)和人員。
建立一個(gè)獨(dú)立的EHS職能部門(mén)，與生產(chǎn)部、質(zhì)檢部門(mén)相平行，以保證EHS運(yùn)作效率和質(zhì)量。EHS管理體系是企業(yè)實(shí)現(xiàn)持續(xù)發(fā)展的一個(gè)有效的結(jié)構(gòu)化運(yùn)行機(jī)制和內(nèi)部管理工具，其實(shí)施必須全員參與，上至領(lǐng)導(dǎo)層、中層干部，下至基層的操作員，需要企業(yè)每個(gè)崗位每位員工都認(rèn)識(shí)到EHS的重要性，知道每個(gè)人的職責(zé)所在，知道操作中如何貫徹并符合EHS體系的要求。
這要求企業(yè)對(duì)員工進(jìn)行系統(tǒng)、有效、反復(fù)的培訓(xùn)和指導(dǎo)，提升員工的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)和認(rèn)知水平。員工能將EHS的具體要求落實(shí)到實(shí)際的各個(gè)生產(chǎn)操作環(huán)節(jié)中去，才算是真正投入到了EHS體系中。
③ 嚴(yán)格控制執(zhí)行過(guò)程。
EHS體系不是強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，這與GMP管理體系完全不同，目前沒(méi)有任何部門(mén)和法規(guī)強(qiáng)制企業(yè)實(shí)施。EHS體系的建立和實(shí)施完全取決于企業(yè)主體的認(rèn)識(shí)。企業(yè)只有深入認(rèn)識(shí)到實(shí)施EHS的必要性，才能自覺(jué)地、積極地在實(shí)踐中施行EHS體系。
在EHS體系實(shí)施過(guò)程中，要注重與員工進(jìn)行溝通、交流，收集EHS信息，對(duì)信息進(jìn)行全面控制、動(dòng)態(tài)管理和及時(shí)處理，實(shí)現(xiàn)對(duì)員工的提醒或預(yù)警，控制可能的、潛在的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)、最大限度地降低或杜絕環(huán)境污染、工傷事故和職業(yè)病的發(fā)生。
(3) 檢查
企業(yè)根據(jù)制定的措施計(jì)劃、檢查進(jìn)度對(duì)實(shí)際執(zhí)行效果進(jìn)行檢測(cè)，確認(rèn)是否達(dá)到預(yù)期目的。
檢查結(jié)果可用直方圖法、排量圖法、控制圖法、系統(tǒng)圖法進(jìn)行分析和驗(yàn)證。檢查的結(jié)果要根據(jù) EHS實(shí)施措施中的規(guī)定目的來(lái)進(jìn)行。結(jié)果要求實(shí)事求是，不得夸大、縮小，對(duì)為達(dá)到的目標(biāo)進(jìn)行分析和方法改進(jìn)，同時(shí)對(duì)企業(yè)的EHS方針、 政策、文件、解決措施進(jìn)行符合性檢查，對(duì)不符合的制度、文件、措施應(yīng)進(jìn)行廢止或改進(jìn)。
(4) 改進(jìn)
持續(xù)改進(jìn)是GMP體系與EHS體系的共同要求，企業(yè)應(yīng)根據(jù)檢查結(jié)果定期對(duì)EHS體系的實(shí)施情況進(jìn)行內(nèi)審。內(nèi)審的程序應(yīng)包括審核的范圍、審核頻次、審核方法、審核能力以及實(shí)施審核和報(bào)告結(jié)果的職責(zé)與要求。
內(nèi)審需按照一定的程序有組織、有計(jì)劃、有方法地進(jìn)行，識(shí)別審核的重要過(guò)程、特殊過(guò)程和關(guān)鍵過(guò)程，并進(jìn)行策劃和安排，找出體系運(yùn)行中存在的問(wèn)題，積極采取糾正與預(yù)防措施，不斷提高體系運(yùn)行的有效性，提高企業(yè)抵御風(fēng)險(xiǎn)和防止事故的能力。
內(nèi)審需保留審核計(jì)劃表、檢查表、不符合報(bào)告、審核記錄、審核報(bào)告等，以確保過(guò)程的可追溯性，這些積累的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)將提高企業(yè)分析和決策能力。內(nèi)審的完成并不意味著體系運(yùn)行的終結(jié)，而是下一個(gè)運(yùn)行過(guò)程的開(kāi)始。
在內(nèi)審中形成新的目標(biāo)和指標(biāo)，新的管理方案，并對(duì)確定的危害與影響因素進(jìn)行控制和管理，以實(shí)現(xiàn)新 一輪的持續(xù)改進(jìn)促進(jìn)，企業(yè)EHS管理體系在PDCA循環(huán)中不斷得以完善和提升。
11.1.4 良好工程質(zhì)量管理規(guī)范
項(xiàng)目是指組織進(jìn)行的一個(gè)暫時(shí)性的努力付出，在一段事先確認(rèn)的時(shí)間內(nèi)，運(yùn)用事先決定的資源以產(chǎn)出一個(gè)獨(dú)特且可以事先定義的產(chǎn)品、服務(wù)或結(jié)果。項(xiàng)目具有一次性、獨(dú)特性、目標(biāo)的明確性、組織的臨時(shí)性與開(kāi)放性，以及后果的不可挽回性等特征。
項(xiàng)目管理是指運(yùn)用各種相關(guān)知識(shí)、技能、方法與工具，為滿(mǎn)足或超越項(xiàng)目有關(guān)各方對(duì)項(xiàng)目的要求與期望所開(kāi)展的各種計(jì)劃、組織、領(lǐng)導(dǎo)、控制等方面的活動(dòng)。
11.1.4.1 GEP簡(jiǎn)介
GEP是Good engineering practice的縮寫(xiě)，中文為良好工程質(zhì)量管理規(guī)范，是指在項(xiàng)目周期中實(shí)施確定的工程方法及標(biāo)準(zhǔn)以獲得符合經(jīng)濟(jì)效益的解決方案。
在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，GEP早已成功運(yùn)用于生物制藥及其相關(guān)行業(yè)的項(xiàng)目中，一些具有雄厚技術(shù)實(shí)力且經(jīng)驗(yàn)豐富的GMP咨詢(xún)顧問(wèn)公司或工程咨詢(xún)公司在經(jīng)過(guò)多個(gè)GMP項(xiàng)目的實(shí)踐運(yùn)用后，GEP已在制藥行業(yè)中產(chǎn)生了一定的影響。
2008年12 月，ISPE將GEP納入Good practice guide(良好規(guī)范指南) 之下并編寫(xiě)、頒布了 《GEP指南》，同時(shí)，向全球制藥行業(yè)及其相關(guān)專(zhuān)業(yè)工程顧問(wèn)咨詢(xún)公司進(jìn)行推廣，圖11.11是一個(gè)典型的GEP項(xiàng)目管理生命周期流程圖。
GEP通常用于描述一個(gè)規(guī)范化的制藥企業(yè)所期望的工程管理系統(tǒng)，在新建或改擴(kuò)建項(xiàng)目的整個(gè)生命周期中，通過(guò)實(shí)施確定的工程方法和標(biāo)準(zhǔn)，提供合適成本的有效解決方案，保證工程施工各個(gè)環(huán)節(jié)符合通用工程規(guī)范，保證項(xiàng)目中與GMP相關(guān)的廠房、設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)符合GMP規(guī)范，并保證項(xiàng)目各方面滿(mǎn)足用戶(hù)要求，從而實(shí)現(xiàn)進(jìn)度、成本、質(zhì)量、收益與風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡，獲得項(xiàng)目?jī)r(jià)值的最大化。
GEP的組成包括如下內(nèi)容:
a.專(zhuān)業(yè)和稱(chēng)職的項(xiàng)目管理 (工藝、流程及人員);
b.專(zhuān)業(yè)和稱(chēng)職的設(shè)計(jì)、采購(gòu)、建造及試運(yùn)行;
c.充分考慮相關(guān)安全、健康、環(huán)境法規(guī)要求;
d.充分考慮運(yùn)行及維護(hù)要求;
e.充分考慮公認(rèn)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及指南;
f.對(duì)進(jìn)行的操作及維護(hù)有適當(dāng)?shù)挠涗?，保證滿(mǎn)足法規(guī)要求。
GEP并不是GxP(藥品質(zhì)量管理規(guī)范) 體系強(qiáng)制要求的內(nèi)容，但它能有效確保項(xiàng)目合理、經(jīng)濟(jì)、高效地實(shí)施，它是藥品生產(chǎn)GMP驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)。將GEP體系作為GMP體系的重要內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充，是藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠最終符合藥品質(zhì)量管理規(guī)范 (GxP) 的保證。
制藥工程活動(dòng)的整個(gè)范圍確定了GEP的關(guān)鍵屬性，包括如何將GEP關(guān)聯(lián)起來(lái)以及和 GxP之間的影響。GEP的范圍覆蓋了從概念設(shè)計(jì)到竣工的整個(gè)項(xiàng)目周期，GEP還提供了制藥行業(yè)和其他領(lǐng)域 (如GxP、建筑等) 的基礎(chǔ)需要 (圖11.12)。
GEP理念下的項(xiàng)目管理是依照GEP的理念，使用項(xiàng)目管理的方法，符合GxP的標(biāo)準(zhǔn)，為了滿(mǎn)足對(duì)進(jìn)度、成本、質(zhì)量 (包含工程質(zhì)量和GxP質(zhì)量) 的控制而對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行的動(dòng)態(tài)管理。
與GEP相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備及公用設(shè)施包括以下內(nèi)容:
①項(xiàng)目的設(shè)計(jì)和安裝要充分考慮到現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、安全、健康、 環(huán)保、工效學(xué)、操作、維修、認(rèn)可的工業(yè)規(guī)程和法定要求，從工程質(zhì)量到藥品質(zhì)量全面把控項(xiàng)目;
②要有專(zhuān)業(yè)的、能勝任的并具有相應(yīng)項(xiàng)目管理資質(zhì)的人員負(fù)責(zé)項(xiàng)目管理，把控設(shè)計(jì)、采購(gòu)、建筑、安裝和調(diào)試移交;
③文件方面要求有合理的文檔記錄，包括設(shè)計(jì)概念、設(shè)計(jì)規(guī)劃圖紙 (施工圖紙)、測(cè)試記錄、維修和操作手冊(cè)、法定檢測(cè)證書(shū)等。
如果想要真正地實(shí)施GEP，首先要明確以下幾個(gè)問(wèn)題:
① GEP提供各個(gè)項(xiàng)目階段和順序的概述，從開(kāi)始直至項(xiàng)目調(diào)試、確認(rèn)最后到系統(tǒng)的運(yùn)行;
② 定義GEP管理范疇及相關(guān)的管理概念;
③ 描述通過(guò)GEP所涉及的活動(dòng)種類(lèi)，并建立相應(yīng)的文檔;
④ 建立一個(gè)有效的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)概念和組織，并概述其職責(zé)權(quán)力;
⑤ 建立一套有效的項(xiàng)目管理流程，并通過(guò)文件詳細(xì)的闡述其內(nèi)容;
⑥ 當(dāng)GEP應(yīng)用到整個(gè)項(xiàng)目過(guò)程中時(shí)，應(yīng)定義它是如何運(yùn)行的，以達(dá)到有效的確認(rèn)基礎(chǔ)。
一個(gè)典型的GEP項(xiàng)目應(yīng)包含項(xiàng)目工程、公共實(shí)踐規(guī)范和操作與維護(hù)三方面的內(nèi)容 (圖11.13)。
項(xiàng)目工程是指圍繞新的或值得關(guān)注的設(shè)備變更或設(shè)備，通常與配置資金和其他資源一起實(shí)施的活動(dòng)；公共實(shí)踐規(guī)范一般與項(xiàng)目工程和正常的操作與維護(hù)相關(guān)；操作與維護(hù)是指設(shè)備與設(shè)施的維護(hù)需要在一個(gè)符合一定要求的條件下進(jìn)行，并有生產(chǎn)目的地使用它們。
11.1.4.2 風(fēng)險(xiǎn)管理
風(fēng)險(xiǎn)管理 (Risk management ) 是GEP工作的核心內(nèi)容，例如處理風(fēng)險(xiǎn)和利益之間的平衡，只有通過(guò)實(shí)踐操作才能將系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)控制在一個(gè)可接受的水平。風(fēng)險(xiǎn)管理的具體內(nèi)容如下。
(1) 定義/識(shí)別風(fēng)險(xiǎn) (Identify)
一個(gè)規(guī)范的公司應(yīng)該能夠確定對(duì)其生產(chǎn)活動(dòng)構(gòu)成威脅的重大風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)程度。
(2) 評(píng)估風(fēng)險(xiǎn) (Evaluate )
應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)脑u(píng)估方法來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)的影響是長(zhǎng)期還是短期的，同時(shí)，應(yīng)該有一個(gè)專(zhuān)業(yè)的評(píng)估小組負(fù)責(zé)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)并給出相應(yīng)的定義，評(píng)估過(guò)程中應(yīng)該考慮到發(fā)生的可能性、后果的嚴(yán)重性和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后的檢測(cè)概率。風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該被看作是所有生產(chǎn)活動(dòng)的一個(gè)組成部分，在實(shí)際的生產(chǎn)或建設(shè)過(guò)程中，一定程度的風(fēng)險(xiǎn)需要能夠被接受。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工作需要合適的技術(shù)人員去執(zhí)行，通常，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作需要由涉及風(fēng)險(xiǎn)的各專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員、質(zhì)量人員以及第三方評(píng)估團(tuán)隊(duì) (如需要) 共同執(zhí)行。
(3) 文件產(chǎn)生 (Document )
在風(fēng)險(xiǎn)管理之中，一定等級(jí)之上的文件 (指需要評(píng)估或討論的方針性的文件) 應(yīng)該是由一個(gè)適當(dāng)?shù)膱F(tuán)隊(duì)通過(guò)每個(gè)組員的思考、討論、共同交流協(xié)商的一個(gè)邏輯過(guò)程來(lái)確定，并且應(yīng)該包含對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與危害的預(yù)估。對(duì)商業(yè)目標(biāo)具有影響的關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)還應(yīng)該確認(rèn)與之有密切關(guān)系的文件。只要是有可能對(duì)建立評(píng)估和評(píng)估邏輯過(guò)程產(chǎn)生影響，就應(yīng)該采用進(jìn)入評(píng)估的過(guò)程。
(4) 風(fēng)險(xiǎn)減輕策略 (Mitigation strategy)
風(fēng)險(xiǎn)管理還應(yīng)包括備份策略、應(yīng)急計(jì)劃以減輕風(fēng)險(xiǎn)。常用的風(fēng)險(xiǎn)減輕措施包括關(guān)鍵計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和數(shù)據(jù)的備份、備用發(fā)電、蒸汽/空氣和氣體的冗余能力、運(yùn)行和備用泵、對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)部分的特別保護(hù)、安全系統(tǒng)/自動(dòng)斷電系統(tǒng)等。
11.1.4.3 成本管理
成本管理 (Cost management ) 是GEP工作中一個(gè)非常關(guān)鍵的內(nèi)容，項(xiàng)目中任何活動(dòng)對(duì)于成本的影響 (包括這些活動(dòng)的回報(bào)能力) 都應(yīng)該有一定程度的評(píng)估和管理，成本投入的回報(bào)價(jià)值是平衡成本、質(zhì)量和進(jìn)度的關(guān)鍵參數(shù)。成本管理應(yīng)確保影響成本的任何方面被了解、評(píng)估和管理，為公司返回最大的價(jià)值，這里的價(jià)值是指工程成本、工程質(zhì)量和工程進(jìn)度之間的平衡。
成本管理的具體內(nèi)容包括:
(1) 初步評(píng)估 (Initial estimate) 一個(gè)完整的公司制度中應(yīng)該有一個(gè)既定的、專(zhuān)門(mén)為給定的工作范圍計(jì)算費(fèi)用預(yù)算的系統(tǒng)流程，以評(píng)估工作的可行性。在整個(gè)工作過(guò)程中，成本預(yù)算應(yīng)對(duì)最終成本和可持續(xù)發(fā)展能力進(jìn)行跟蹤預(yù)測(cè)，并隨時(shí)進(jìn)行更新。
(2) 計(jì)劃 (Planning) 應(yīng)當(dāng)理解進(jìn)度和成本之間的關(guān)系并優(yōu)化之，以獲得最佳的投資回報(bào)率。
(3) 投資回報(bào)率 (Return on investment ) 應(yīng)當(dāng)分析作業(yè)成本和投資回報(bào)率之間的關(guān)系，并且在進(jìn)程發(fā)展的每個(gè)階段提供說(shuō)明。
(4) 先期投入 (Front end loading) 在項(xiàng)目計(jì)劃和設(shè)計(jì)階段投入更多的資源可以提高協(xié)調(diào)設(shè)計(jì)和 定義的水平，并且可以幫助降低成本和進(jìn)度超支的風(fēng)險(xiǎn)，但也可能使得項(xiàng)目在早期階段后進(jìn)度放慢。
(5) 回收政策 (Packet policy) 投資回報(bào)率應(yīng)服從規(guī)程，并確定可接受的公司投資和長(zhǎng)期業(yè)務(wù)策略的投資回收期。
(6) 購(gòu)置成本 (Cost of owner ship) 在投資決策中，包括運(yùn)營(yíng)成本、退役處置費(fèi)用等均應(yīng)被體現(xiàn)。
(7) 成本控制 (Cost control ) 成本控制應(yīng)建立在一個(gè)合適的方式下，以確保在它們被審核通過(guò)之前對(duì)所有成本和進(jìn)度影響加以控制。
11.1.4.4 組織和控制
組織和控制 (Organization and control ) 是GEP工作的另外一個(gè)重要組成部分，組織結(jié)構(gòu)應(yīng)確保最大限度的效率，并保證投入產(chǎn)出比是可以接受的。內(nèi)部控制機(jī)制的組織應(yīng)監(jiān)測(cè)已分配活動(dòng)的表現(xiàn)和進(jìn)度，一個(gè)清晰的組織和控制架構(gòu)需要對(duì)不斷變化的商業(yè)需求做出有效的應(yīng)對(duì)。
組織和控制的具體內(nèi)容如下。
(1) 清晰的架構(gòu) 在一個(gè)成熟的公司管理體系內(nèi)，報(bào)告關(guān)系和責(zé)任應(yīng)被清晰地理解并備有證明文件，特定的活動(dòng)使用矩陣管理可以重新定義或修改它們之間的關(guān)系，所以，應(yīng)當(dāng)在報(bào)告明確被定義時(shí)使用。
(2) 審核 規(guī)范的公司應(yīng)定期審查其組織結(jié)構(gòu)，保證最大的效率，并確保架空產(chǎn)出率在和相似的公司進(jìn)行對(duì)比時(shí)是可以接受的。
(3) 監(jiān)督 公司內(nèi)的控制機(jī)制應(yīng)監(jiān)測(cè)分配活動(dòng)的表現(xiàn)和進(jìn)度。
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