国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

人OX40基因于1994年克隆，長約1.4 kb，編碼277個(gè)氨基酸，位于1號(hào)染色體lp36。OX40是 T 細(xì)胞共同刺激因子的第一線，表達(dá)于激活后1-2日的活化CD4+T細(xì)胞，以及CD8+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和Treg細(xì)胞。APC和活化T細(xì)胞上表達(dá)的OX40配體(OX40L)可激活OX40，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的活化增殖。OX40與其激動(dòng)劑型抗體相互作用也可以逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞的抑制作用，包括直接抑制Treg活化并介導(dǎo)ADCC依賴性細(xì)胞清除，以及下調(diào)細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)等。

OX40/OX40L通過3個(gè)階段參與免疫應(yīng)答： ①在淋巴結(jié)中，OX40/OX40L相互作用而活化的CD4+T細(xì)胞移行到B濾泡區(qū)，促進(jìn)生發(fā)中心形成和抗體分泌；②OX40/OX40L信號(hào)促使CD4+T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞進(jìn)入血流中，再移行到炎性反應(yīng)部位；③組織來源的OX40L+APC在局部組織結(jié)導(dǎo)CD4+T細(xì)胞性的炎性反應(yīng)。

這是一項(xiàng)OX40單藥在II-IVA 頭頸部鱗癌中進(jìn)行的術(shù)前新輔助研究，在Day 0,2,4 3天用OX40 0.4mg/kg進(jìn)行治療，獲取術(shù)前術(shù)后組織（淋巴結(jié)）和血液標(biāo)本，進(jìn)行全面復(fù)雜的immunological response 分析，包括流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)進(jìn)行免疫細(xì)胞phenotype分析，腫瘤組織multiplex IHC分析，以及高通量RNAseq, WES, TCRseq分析。

MED16469 (Medimmune)是anti-OX40 激動(dòng)型單克隆抗體

用Flow Cytometry 對(duì)MED16469治療后外周血PBMC的細(xì)胞表型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)包括CD4+,CD8+，中心記憶性CD8+T（TCM）在內(nèi)的免疫細(xì)胞在用藥后2周內(nèi)都達(dá)到峰值。

用Flow Cytometry 對(duì)MED16469治療后腫瘤組織TiLs的細(xì)胞表型進(jìn)行分析，能夠明顯看到在治療前，CD4 T ，CD8 T的增殖相對(duì)較低，在接受OX40治療后，能夠看到CD4 T，CD8 T明顯擴(kuò)增，并且在擴(kuò)增的CD8 T 中看到 CD103/CD 39 雙陽性的TiL（僅見于腫瘤組織）具有較高的腫瘤反應(yīng)活性。

用Flow Cytometry 對(duì)MED16469治療后腫瘤組織 Tumor –Reactive CD8+T進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)在治療。后CD8 T 2倍擴(kuò)增，double positive (CD103/CD39) TiL 3倍擴(kuò)增

在單個(gè)病人的治療前后活檢標(biāo)本中，用multiplex IHC清晰的觀察到腫瘤微環(huán)境的變化（腫瘤組織PD-L1表達(dá)上調(diào)，TiLs活化，CD8+T浸潤）

2016年ASCO上公布了一項(xiàng)OX40 agonist MOXR0916聯(lián)合Atezolizumab 用于實(shí)體瘤的劑量爬坡試驗(yàn)，MOXR0916是針對(duì)OX40的激動(dòng)劑，人源化IgG1抗體。

在結(jié)直腸癌 MC38小鼠模型中看到了MOXR0916 與 atezolizumab的協(xié)同作用。在聯(lián)合治療的小鼠中，看到了較高的CR反應(yīng)（9/10）.

該病例為66歲男性，透明細(xì)胞腎癌伴有肺，肝，胰頭轉(zhuǎn)移，經(jīng)過包括舒尼替尼，依維莫司和NOTCH 抑制劑治療失敗，MOXR單藥治療無應(yīng)答，在接受MOXR+Atezo聯(lián)合治療后，活檢腫瘤組織中觀察到了明顯的“” inflammatory 的變化（大量SP142染色陽性細(xì)胞浸潤）。在兩例黑色素瘤病例中也觀察到了同樣的TME（腫瘤微環(huán)境）的變化。

 2017年8月28日，發(fā)表在ClinicalCancer Research雜志和CancerImmunology Research雜志上的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠研究中，OX40抗體與PD-1抗體同時(shí)給藥(concurrentadministration)削弱了前者的作用，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果不佳。

[1] David J. Messenheimer, Shawn M. Jensen, Michael E.Afentoulis, et.al. The timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective combination immunotherapy with Anti-OX40. Clinical Cancer Research

[2] Rajeev K. Shrimali, Shamim Ahmad, Vivek Verma, et.al.Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis Cancer immunology research

Rajeev K. Shrimali團(tuán)隊(duì)的研究則提示在小鼠體內(nèi)，anti-PD1和anti-OX40的同時(shí)引入抑制了anti-OX40對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生的特有的積極效果，壓制了療效。兩種療法結(jié)合后的負(fù)面影響是抗原特異性T細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡。

2018年1月31日發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《ScienceTranslational Medicine》的一項(xiàng)研究，研究人員將CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9和抗OX40抗體的組合這對(duì)分子組合共同注射到到10只乳腺癌小鼠的一個(gè)腫瘤部位(小鼠體內(nèi)兩處腫瘤)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有小鼠接受注射的腫瘤消退的同時(shí)，另一處腫瘤也開始消退。而且該研究結(jié)果同樣適用于結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠模型。?；谶@項(xiàng)臨床前研究，研究人員將招募15名低級(jí)別惡性淋巴瘤患者進(jìn)行初步臨床試驗(yàn)。

2018年ASCO 年會(huì)上，來自MDAnderson的James Allison教授報(bào)道了一項(xiàng)與GSK合作的研究，在小鼠模型中觀察OX40 單抗與 TLR4 激動(dòng)劑 GSK1795091聯(lián)用的協(xié)同作用，聯(lián)合給藥組顯示出更強(qiáng)的藥效學(xué)反應(yīng)，具體體現(xiàn)為Th1細(xì)胞因子增加、干擾素調(diào)節(jié)的基因開始表達(dá)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞增多、更多T細(xì)胞活化和增殖，以及CD8/Treg 比值增高；另外，該協(xié)同效應(yīng)還體現(xiàn)在T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，以及干擾素和T細(xì)胞的抗癌效應(yīng)增強(qiáng)。