長期以來，很多人備受阿爾茲海默病的困擾，而科學(xué)家們也一直在尋找治療阿爾茲海默病的新方法和策略，隨著近年來研究的深入，科學(xué)家們在該領(lǐng)域取得了一定的研究進(jìn)展，時至歲末，2017年阿爾茲海默病研究領(lǐng)域科學(xué)家們又取得了哪些研究成果呢？本文中，小編對相關(guān)重要研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！
【1】Nature：科學(xué)家在阿爾茲海默病不同亞型研究上取得重大突破
doi：10.1038/nature20814
近日，發(fā)表在國際著名雜志Nature上的一項研究報告中，來自美國國立衛(wèi)生研究院和英國倫敦大學(xué)神經(jīng)學(xué)研究所的研究人員通過聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)大腦中不同原纖維形成的類型和阿爾茲海默病亞型之間的密切關(guān)聯(lián)。文章中，研究者對已故的阿爾茲海默病患者的大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析檢測，同時他們還對比了不同疾病進(jìn)展類型中患者大腦β淀粉樣蛋白的沉積情況。
阿爾茲海默病的物理性標(biāo)志就是大腦組織中β淀粉樣蛋白肽沉積的出現(xiàn)，進(jìn)而就會在患者大腦中形成纖維結(jié)構(gòu)；此前研究結(jié)果表明，不同疾病程度以及不同亞型患者機(jī)體中纖維結(jié)構(gòu)的尺寸和形狀并不相同，本文中研究者希望通過更為深入的研究來闡明是否特殊的阿爾茲海默病亞型和特定類型的疾病進(jìn)展，比如疾病快速進(jìn)展和后皮層萎縮直接相關(guān)，后皮層萎縮常常會誘發(fā)患者視覺處理的問題。
【2】Neuropharmacology：科學(xué)家開發(fā)出有望治療阿爾茲海默病的新型藥物
doi：10.1016/j.neuropharm.2017.01.011
乙酰膽堿是大腦中重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)，其在控制機(jī)體注意力和認(rèn)知力上扮演著重要的角色，機(jī)體的乙酰膽堿系統(tǒng)失衡被認(rèn)為是誘發(fā)阿爾茲海默病和血管性癡呆的原因之一。
近日，一項刊登在國際雜志Neuropharmacology上的題為“Pharmacological properties of SAK3， a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer”的研究報告中，來自日本東北大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為SAK3的藥物或許能夠有效治療阿爾茲海默病。
這項研究中，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，T型鈣通道增強(qiáng)劑-SAK3能夠通過激活記憶分子CaMKII，來刺激大腦中的乙酰膽堿釋放并且改善大腦的認(rèn)知功能；據(jù)研究者Fukunaga介紹，SAK3還能夠降低小鼠模型機(jī)體中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，其或許就能夠幫助研究人員開發(fā)首個疾病修飾化藥物來預(yù)防輕度至中度阿爾茲海默病的發(fā)生。
【3】JACS：科學(xué)家找到可以水解淀粉樣蛋白beta的化合物，或?qū)⒊蔀橹委煱柶澓ＤY的良藥！
DOI：10.1021/jacs.6b09681
阿爾茲海默癥（AD）是最常見的癡呆癥，為了尋找治療AD的新藥，來自韓國蔚山國家科學(xué)技術(shù)研究所（UNIST）Mi Hee Lim教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊開發(fā)出了一種基于金屬的化學(xué)物質(zhì)，可以像剪刀一樣剪斷淀粉樣蛋白-β（Aβ），而Aβ是AD的特征蛋白。這項研究成果是美國化學(xué)學(xué)會會志（JACS）2017年2月的封面文章，同時也被選作JACS的亮點文章。
AD是老年人的第六大死因，盡管AD的確切病因還不清楚，但是研究人員認(rèn)為有幾個因素是可能的致病因。其中之一就是Aβ的聚集，它被認(rèn)為是神經(jīng)炎性斑的幕后黑手之一，而神經(jīng)炎性斑是AD的病理學(xué)標(biāo)志。
Lim教授提出了一種使用基于金屬的復(fù)合物降低Aβ毒性的策略用于治療AD，盡管此前已經(jīng)有不少金屬復(fù)合物被認(rèn)為可以治療AD，但是這些藥物在體內(nèi)實驗中無一有效。
該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一種叫做4甲基環(huán)拉胺（TMC）的晶體可以水解Aβ蛋白。水解是一個使用水分子分解其他物質(zhì)的過程，TMC和金屬結(jié)合后就可以利用外部水分子有效切斷Aβ。
【4】Science子刊：重磅！科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)機(jī)體免疫系統(tǒng)竟和阿爾茲海默病發(fā)生有關(guān)
DOI：10.1126/scitranslmed.aaf6295
正如修剪雜草叢生的植物能夠促進(jìn)植物生長一樣，在機(jī)體大腦發(fā)育過程中，對大腦連接進(jìn)行適當(dāng)?shù)匦揎椈蛟S也是一件好事情；那么在后期生活中這種自然過程出錯會引發(fā)什么樣的后果呢？最近，來自布萊根婦女醫(yī)院的研究人員通過研究對臨床前的實驗?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，突觸的細(xì)化或許在神經(jīng)變性疾病的發(fā)生上扮演著關(guān)鍵的角色，相關(guān)研究刊登于國際雜志Science Translational Medicine上，這項研究或為后期闡明機(jī)體免疫系統(tǒng)和阿爾茲海默病發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)提供了新的線索。
文章中，研究人員對補(bǔ)體C3分子進(jìn)行研究，該分子主要參與機(jī)體免疫反應(yīng)的發(fā)生，而且在阿爾茲海默病中C3的水平較高；此前研究結(jié)果表明，在大腦正常發(fā)育期間，C3分子能夠幫助修剪腦細(xì)胞突觸之間的連接，而在阿爾茲海默病早期往往會出現(xiàn)突觸缺失的情況，而這和患者機(jī)體認(rèn)知能力下降也存在一定關(guān)聯(lián)。研究人員并不清楚是否阻斷這種補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)就能夠保護(hù)機(jī)體免于損傷和神經(jīng)變性的發(fā)生；在這項最新研究中，研究人員檢測了阿爾茲海默病小鼠模型機(jī)體中C3缺失后所引發(fā)的效應(yīng)，研究者發(fā)現(xiàn)，工程化的C3缺失能夠保護(hù)小鼠免于老化相關(guān)的突觸和腦細(xì)胞缺失，而且小鼠模型機(jī)體中炎性標(biāo)志物的水平也較低。
【5】Science：重大發(fā)現(xiàn)！大腦中的免疫細(xì)胞或和阿爾茲海默病等神經(jīng)變性疾病發(fā)生直接相關(guān)
DOI：10.1126/science.aal3222
近日，刊登在國際著名雜志Science上的一篇研究報告中，來自索爾克遺傳實驗室等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究首次對組成大腦一線免疫防御機(jī)制—小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分子標(biāo)記特性進(jìn)行了描述，研究人員發(fā)現(xiàn)，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在多種神經(jīng)變性疾病和精神疾病的發(fā)生上扮演著關(guān)鍵的角色，包括阿爾茲海默病、帕金森疾病、亨廷頓氏癥、精神分裂癥等。
研究者Rusty Gage表示，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的一種免疫細(xì)胞，但目前我們并不清楚其在人類大腦中所發(fā)揮的功能；本文研究不僅將這種細(xì)胞同疾病聯(lián)系了起來，而且對于我們后期理解小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制提供了一定的線索。此前研究人員認(rèn)為，相比其它大腦細(xì)胞而言，和神經(jīng)性疾病發(fā)生相關(guān)的基因在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的水平較高。過去研究人員發(fā)現(xiàn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和一系列人類疾病發(fā)生相關(guān)，而本文研究中研究人員闡明了這種關(guān)聯(lián)的分子基礎(chǔ)。
【6】Alzheimers Dement：重磅！科學(xué)家鑒別出阿爾茲海默病的新型潛在生物標(biāo)志物
doi：10.1016/j.jalz.2017.04.009
在一項利用代謝組學(xué)進(jìn)行的大型研究中，來自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究鑒別出了和癡呆癥及阿爾茲海默病（AD）發(fā)病風(fēng)險直接相關(guān)的新型循環(huán)化合物，相關(guān)研究刊登于國際雜志Alzheimer and Dementia上，該研究或為科學(xué)家們提供了一種和AD發(fā)病相關(guān)的新型生物學(xué)通路，同時其也能夠作為指示疾病風(fēng)險的生物標(biāo)志物。
AD是一種最常見的癡呆癥，患者主要表現(xiàn)為記憶力退化、身體虛弱及依賴性增加等癥狀，盡管目前研究人員在AD研究上投入了大量精力，但目前并沒有治療AD的有效療法或預(yù)防性策略；如今該病已經(jīng)成為影響全球老齡化人群健康的主要公共健康問題了。
利用來自弗蘭明漢心臟研究(framingham heart study)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，研究人員通過10年跟蹤調(diào)查分析了個體血液中鄰氨基苯甲酸的水平和其患癡呆癥及AD風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。最后研究者發(fā)現(xiàn)，色氨酸降解過程中就能夠首先產(chǎn)生鄰氨基苯甲酸，這是一種必要的氨基酸；更有意思的是，相同反應(yīng)產(chǎn)生的其它化合物或許對于神經(jīng)元細(xì)胞也具有保護(hù)或損傷的效應(yīng)，當(dāng)然其也能夠作為潛在的新型藥物靶點。
【7】Nat Commun：移除大腦中的液體就能夠治療阿爾茲海默??？
新聞閱讀：Understanding removal of brain fluid provides avenue for Alzheimer's treatment
日前，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自瑞士的研究人員通過研究調(diào)查了如何從大腦周圍移除體液的方式，尋找一種能移除體液的方法或能幫助科學(xué)家們轉(zhuǎn)變思維，有效理解阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制，并開發(fā)出新型療法來治療這種疾病。
英國老年癡呆癥研究中心主任Carol Routledge博士說道，機(jī)體大腦常常會被一種保護(hù)性的體液所圍繞來免于損傷，這種體液位于顱骨內(nèi)部，能夠持續(xù)更新并且能從顱骨中移除，科學(xué)家們認(rèn)為，移除體液中的特殊蛋白和其它殘渣或許會對大腦產(chǎn)生潛在損傷，而本文研究中，研究人員就通過研究發(fā)現(xiàn)，沐浴大腦的大部分體液都會通過淋巴管丟失，這或許就挑戰(zhàn)了此前研究人員的研究觀點。
【8】Stem Cell Rep：阿茲海默癥患者大腦退化的機(jī)制
DOI：10.1016/j.stemcr.2017.10.015
阿茲海默癥是一類會引發(fā)記憶缺失以及認(rèn)知能力退化的神經(jīng)退行性疾病，不過，患者大腦的其它結(jié)構(gòu)則保持完好。目前關(guān)于阿茲海默癥患者大腦特定細(xì)胞的損傷背后的機(jī)制扔不清除。根據(jù)最近發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上的一篇文章，作者等人發(fā)現(xiàn)大腦細(xì)胞的DNA影響了退化癥狀的產(chǎn)生。
阿茲海默癥的發(fā)病通常伴隨著beta-淀粉樣多肽的沉積，該蛋白的過度積累會導(dǎo)致Tau蛋白活性的破壞，最終導(dǎo)致大腦部分結(jié)構(gòu)的神經(jīng)退化的產(chǎn)生。大腦的前葉、喙區(qū)往往會更加容易受到損傷，而大腦的背區(qū)、尾部等結(jié)構(gòu)則受到的損傷較小。
盡管有很多機(jī)制能夠解釋其中的差異，但研究者們首次發(fā)現(xiàn)了不同神經(jīng)元自身分泌的因子對于導(dǎo)致beta淀粉樣多肽斑塊的沉積以及應(yīng)答反應(yīng)的作用。利用新型的ipsC技術(shù)，研究者們建立了有力的大腦不同區(qū)域體外培養(yǎng)系統(tǒng)。具體地，作者將具有阿茲海默癥家族遺傳突變的人群皮膚細(xì)胞提取出來，并且體外誘導(dǎo)分化形成干細(xì)胞。之后，作者利用這一系統(tǒng)證明了大腦中哪些對阿茲海默癥更加敏感的細(xì)胞類型會積累更多beta淀粉樣多肽。
【9】Nat Commun：科學(xué)家們找到阿茲海默癥的最早期大腦癥狀
DOI：10.1038/s41467-017-01150-x
最近，來自Lund大學(xué)的研究者們首次發(fā)現(xiàn)了大腦最早的阿茲海默癥癥狀。這一發(fā)現(xiàn)對于未來的阿茲海默癥研究以及早期診斷具有重要的意義。
在阿茲海默癥發(fā)病過程中，大腦的變化主要是beta-淀粉樣蛋白質(zhì)的囤積，這一現(xiàn)象往往在病征出現(xiàn)前20年就開始發(fā)生。
在發(fā)表在《Nature Communications》雜志上的一篇文章中，來自Lund大學(xué)的教授Oskar Hansson等人發(fā)現(xiàn)大腦最早的beta淀粉樣蛋白囤積的現(xiàn)象。它發(fā)生于大腦的內(nèi)部一個重要的功能網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)之一，“默認(rèn)模式”網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
【10】JACS：綠茶提取物能夠預(yù)防阿茲海默癥
DOI：10.1021/jacs.7b05012
綠茶常常被認(rèn)為是對大腦有益的健康飲品，綠茶提取物的抗氧化以及祛毒特質(zhì)使得它具有緩解多種嚴(yán)重疾病，例如阿茲海默癥等的功效。然而，科學(xué)家們至今仍不能完全理解其作用的分子機(jī)制。
最近，來自McMaster大學(xué)的研究者們則針對這一問題取得了新的突破。前臨床證據(jù)表明綠茶提取物EGCG能夠干擾毒性物質(zhì)的聚集，進(jìn)而抑制了阿茲海默癥患者認(rèn)知能力的下降趨勢。
“從分子水平來看，我們認(rèn)為EGCG能夠包裹在毒性寡聚物表面，進(jìn)而改變其生長以及與健康細(xì)胞相互作用的方式”。該文章的作者，來自化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系的教授professor博士說道。
【11】Cell：揭示小膠質(zhì)細(xì)胞能量短缺為何會增加阿爾茨海默病風(fēng)險
doi：10.1016/j.cell.2017.07.023
攜帶TREM2基因特定突變的人要比攜帶這個基因更加常見的突變的那些人有三倍以上的可能性患上阿爾茨海默病。但是在此之前，科學(xué)家們并不能夠解釋這種關(guān)聯(lián)性。
如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠中證實TREM2基因發(fā)生高風(fēng)險突變會導(dǎo)致清除大腦中碎片的免疫細(xì)胞（即小膠質(zhì)細(xì)胞）缺乏能量。當(dāng)這些免疫細(xì)胞在缺乏能量下工作時，它們不能夠阻止神經(jīng)元產(chǎn)生有害的斑塊。當(dāng)人們變老時，這些斑塊往往在大腦中聚集。這些發(fā)現(xiàn)提示著給大腦中的清理大軍（即小膠質(zhì)細(xì)胞群體）提供能量可能會降低神經(jīng)損傷和預(yù)先阻止阿爾茨海默病患者經(jīng)歷的記憶喪失和意識混亂。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease”。論文通信作者為華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系教授Marco Colonna博士。
β淀粉樣蛋白（Aβ）是神經(jīng)元在發(fā)揮正常功能時作出一種副產(chǎn)物釋放出來的一種粘性蛋白。如果能夠快速地清除這種蛋白的話，那么它是無害的，但是當(dāng)它開始形成斑塊時，它能夠讓附近的神經(jīng)元遭受損傷。
【12】Cell：抗淀粉樣蛋白治療新見解有望阻止阿爾茨海默病產(chǎn)生
doi：10.1016/j.cell.2017.07.004
幾十年來，科學(xué)家們一直在研究阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)以便為設(shè)計一種成功的療法提供線索。
如今，在一項新的研究中，來自比利時魯汶大學(xué)的Lucía Chávez-Gutiérrez教授、Bart De Strooper教授和他們的團(tuán)隊揭示出在生命早期發(fā)生的遺傳性阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)為設(shè)計新的治療策略來治療這種疾病提供強(qiáng)有力的見解。這種遺傳性阿爾茨海默病是由γ-分泌酶和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein， app）發(fā)生突變導(dǎo)致的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月27月的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions”。
γ-分泌酶以一種漸進(jìn)的方式多次切割app，每次切割都會產(chǎn)生更短的被稱作β淀粉樣蛋白（amyloid beta， Aβn）的肽片段，這些β淀粉樣蛋白會被釋放到大腦中。
【13】Nature：治療阿茲海默病，何處是前方？
開發(fā)針對阿茲海默病的新藥困難重重，最近多項重量級的3期臨床試驗失敗充分說明了這一點。最近，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志刊登了長篇評論文章，提出應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變思路，將重點轉(zhuǎn)移到預(yù)防阿茲海默病上。
隨著人類平均壽命的逐漸變長，阿茲海默病的影響在全球也迅速擴(kuò)大。目前全世界有4千多萬名患者，而到2030年時這一數(shù)字預(yù)計將增加到7000萬。除非能夠找到突破性的療法，否則到那時，85歲以上人口中每2-3人就將有1名阿茲海默病患者。即使一個人能逃過該病，他的親朋好友中幾乎一定會有阿茲海默病患者。這些患者無法記住幾分鐘前發(fā)生的事情，生活幾乎不能自理，需要24小時不間斷地照顧。2015年，全球與阿茲海默病相關(guān)的花銷超過8000億美元，這相當(dāng)于全世界排名第18的經(jīng)濟(jì)體的國內(nèi)生產(chǎn)總值。
目前正在開發(fā)的新藥的臨床試驗絕大部分都集中在治療已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的患者，這些患者已經(jīng)有了記憶力減退、思維混亂、溝通障礙等癥狀，并開始逐漸喪失獨立生活的能力。在過去的5年中，研究人員開始逐漸轉(zhuǎn)向更早期的患者，他們的大腦中已經(jīng)有了β淀粉樣蛋白沉積，記憶力只是稍有減退或者沒有問題。但是，這篇評論的作者們認(rèn)為，還需要針對更早的，β淀粉樣蛋白沉積尚未出現(xiàn)的人群。
【14】Nature：重磅！破解阿爾茨海默病特征性的tau蛋白纖維結(jié)構(gòu)
doi：10.1038/nature23002
在一項新的研究中，來自英國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）分子生物學(xué)實驗室（LMB）和美國印第安納大學(xué)的研究人員首次揭示出導(dǎo)致阿爾茨海默病的兩種異常纖維之一的原子結(jié)構(gòu)。理解這些纖維的結(jié)構(gòu)將是開發(fā)阻止它們形成的藥物的關(guān)鍵。他們認(rèn)為他們發(fā)現(xiàn)的這些纖維結(jié)構(gòu)也可能提示著tau蛋白如何在其他的神經(jīng)退行性疾病中形成不同的纖維。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease”。論文通信作者為LMB研究員Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres。
作為最為常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病的特征是存在兩種異常的在大腦中形成病灶的蛋白“淀粉樣”形式。tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)形成纖維，而β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞外形成纖維。tau病灶似乎與這種疾病的患者的認(rèn)知喪失存在更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。
近三十年前，LMB科學(xué)家們已鑒定出tau蛋白是在阿爾茨海默病和多種其他的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)的病灶的一個不可或缺的組分。但是，在此之前，人們一直不能夠鑒定出這些纖維的原子結(jié)構(gòu)。
來源：朗信醫(yī)藥信息
編輯：格格
