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作者：張術(shù)，王小豪，肖巍魏，王俏鏇，曾智帆，丁培榮，陳功，潘志忠，萬德森，高遠(yuǎn)紅

單位：華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

基于各種原因，部分直腸癌患者主動(dòng)或被動(dòng)放棄手術(shù)而選擇非手術(shù)治療，其中有些患者是在治療前即明確放棄手術(shù)，有些是在新輔助或誘導(dǎo)放化療后再?zèng)Q定放棄手術(shù)治療。對于這些特定的直腸癌患者，臨床上常給予中高姑息劑量放療，而予高劑量或根治性放療的臨床研究較少。本研究擬通過分析放棄手術(shù)治療的直腸癌患者接受高劑量放療聯(lián)合化療的臨床療效及主要遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，探討在特定直腸癌患者中施行高劑量放療的可行性。

1.1 一般資料

2006年4月1日至2016年12月30日中山大學(xué)腫瘤防治中心收治的、經(jīng)病理證實(shí)且臨床資料完整的、接受高劑量放療的直腸癌患者52例納入本研究。其中男性38例，女性14例；年齡29～80歲，中位年齡62歲。臨床分期Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期8例。腫瘤下極距肛緣中位距離4cm（1～10cm），其中≤5cm者43例。

臨床分期及放化療后的原發(fā)病灶消退程度的評估依據(jù)盆腔MRI/CT檢查及直腸內(nèi)超聲檢查作出診斷；腹部MRI/CT以及胸部CT等檢查評估是否存在肝、肺和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.2 放棄手術(shù)原因

治療前明確放棄手術(shù)9例，其中強(qiáng)烈要求保肛而放棄手術(shù)5例，合并系統(tǒng)性疾病預(yù)期無法耐受手術(shù)4例。

新輔助或誘導(dǎo)放化療后拒絕手術(shù)但未達(dá)到臨床完全緩解（cCR）給予二程推量放療43例，其中因強(qiáng)烈要求保肛而放棄手術(shù)36例，合并系統(tǒng)性疾病預(yù)期無法耐受手術(shù)3例，影像評估無法取得R0切除4例。

全組因保肛問題放棄手術(shù)41例（78.8%），因系統(tǒng)性疾病放棄手術(shù)7例（13.5%），預(yù)期無法R0切除4例（7.7%）。

1.3 治療

放化療具體技術(shù)細(xì)節(jié)參見本課題組已發(fā)表的臨床研究。

1.3.1 放療

2010年1月1日前7例放療技術(shù)采用三維適形放療（3D-CRT），之后45例采用調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。全組放療總劑量大體腫瘤靶區(qū)（GTV）為60～86Gy（中位80Gy）。

（1）治療前明確放棄手術(shù)者9例予一程高劑量放療：GTV60～70Gy/30～35F，中位劑量66Gy；CTＶ45～50Gy/25F。

（2）新輔助放化療后未達(dá)到cCR又放棄手術(shù)者43例給予二程推量放療：第一程GTV45～50Gy/25F，CTＶ45～46Gy/25F，第二程推量放療GTV30Gy/15F（其中1例GTV36Gy/18F），中位總劑量80Gy；兩程放療間隔32～108d（中位71d），8例＞90d。

1.3.2 化療

全組患者均聯(lián)合化療，累計(jì)化療為2～10個(gè)周期（中位7.5個(gè)周期），≤4個(gè)周期10例?；煼桨赴╔ELOX方案（奧沙利鉑＋卡培他濱）36例，單藥卡培他濱14例，F(xiàn)OLFOX6方案（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑）2例。

1.4放化療后腫瘤消退評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)

接受新輔助或誘導(dǎo)放化療者在術(shù)前放療結(jié)束后6～8周全面復(fù)查；全部患者在結(jié)束首程全部治療方案后3個(gè)月全面復(fù)查。根據(jù)Mass等報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)是否達(dá)到cCR。

1.5 隨訪

治療結(jié)束后3年內(nèi)每3～4個(gè)月復(fù)查1次，3年后每6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0軟件分析數(shù)據(jù)。采用KaplanMeier法計(jì)算無局部進(jìn)展生存率（LPFS）、無進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率（OS）。

2.1 全組療效

末次隨訪2017年11月30日，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月（8～139個(gè)月），2例失訪。3年LPFS為80.4%，3年P(guān)FS為65.7%，3年OS為84.2%，見表1。

發(fā)生局部進(jìn)展及新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共15例（28.8%），包括局部進(jìn)展9例（17.3%）、新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例（17.3%），同時(shí)局部進(jìn)展合并新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例（5.8%）。9例局部進(jìn)展患者中，5例成功接受挽救性手術(shù)（Miles術(shù)3例，Dixon術(shù)1例，Hartmann術(shù)1例），1例同時(shí)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移予全身治療，2例拒絕治療，1例失訪。

2.2不同臨床分期的療效

ⅡⅢ期（局部進(jìn)展期）與Ⅳ期患者3年局部進(jìn)展率分別為13.6%（6例）和37.5%（3例），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為13.6%和37.5%，3年LPFS分別為84.6%及57.1%，3年P(guān)FS分別為68.1%及50.0%，3年OS分別為87.5%及72.9%（表1）。Ⅱ/Ⅲ期患者的LPFS、PFS和OS生存曲線見圖1。

Ⅳ期患者8例，其中肝轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移1例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。3例肝轉(zhuǎn)移患者中，1例放化療前先行肝腫瘤消融，1例化療后轉(zhuǎn)移灶消退，1例放化療后轉(zhuǎn)移灶SD；3例肺轉(zhuǎn)移患者中，1例行肺轉(zhuǎn)移灶消融，其余2例化療后SD。

2.3 不同消退程度的療效

完成首程全部治療后評估原發(fā)腫瘤達(dá)到cCR31例（60.8%），未達(dá)到cCR20例（39.2%），其中進(jìn)展1例（1.9%）；未評估1例。

2.3.1局部進(jìn)展

cCR組局部復(fù)發(fā)4例（12.9%），中位復(fù)發(fā)時(shí)間12個(gè)月（8～22個(gè)月），均成功接受挽救性手術(shù)。非cCR組局部進(jìn)展5例（25.0%），中位進(jìn)展時(shí)間12個(gè)月（8～15個(gè)月），僅1例接受挽救性手術(shù)。

2.3.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

cCR組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例（12.9%），中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間16個(gè)月（10～31個(gè)月）。非cCR組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例（25.0%），中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間8個(gè)月（6～36個(gè)月）。

2.3.3生存率

cCR與非cCR患者3年LPFS分別為85.2%和70.5%，3年P(guān)FS分別為73.9%和52.9%，3年OS分別為96.8%和64.1%（表1）。

2.4 不同放療劑量模式的療效

程高劑量放療組（中位66Gy）與二程推量放療組（中位80Gy）2種放療劑量模式的3年LPFS分別為62.5%和84.0%，PFS分別為50.0%和74.3%，OS分別為100.0%和82.5%，見表1。

2.5 不良反應(yīng)

2.5.1急性放化療反應(yīng)

根據(jù)CTCAEｖ4.0對放化療急性反應(yīng)進(jìn)行分級。多數(shù)患者不良反應(yīng)為1～2級，累計(jì)出現(xiàn)3級不良反應(yīng)5例，無4～5級嚴(yán)重不良反應(yīng)，見表2。

2.5.2遠(yuǎn)期放療后遺癥

需要醫(yī)療干預(yù)的放射性直腸炎3例（5.8%），其中1例經(jīng)常性便血行橫結(jié)腸造瘺術(shù)后好轉(zhuǎn)，2例需要間斷性保留灌腸以緩解癥狀。電子腸鏡發(fā)現(xiàn)，直腸腸腔狹窄2例，均不影響排便功能而未給予相應(yīng)治療。

以根治性手術(shù)為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療是直腸癌的基本治療策略。然而，根治性手術(shù)也必然帶來一些手術(shù)并發(fā)癥與后遺癥，特別是Miles手術(shù)的永久性造瘺所帶來的生理和心理創(chuàng)傷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）經(jīng)新輔助放化療（NCRT）后獲得cCR者，采用隨訪觀察（Watch＆Wait）的治療策略可獲得滿意的臨床療效，提示部分對放化療敏感的直腸癌可能通過非手術(shù)方法即可治愈腫瘤，外科手術(shù)可作為復(fù)發(fā)后的挽救性治療手段。Habr-Gama等最早報(bào)道NCRT后腫瘤退縮達(dá)cCR的直腸癌采用隨訪觀察，與根治性手術(shù)后證實(shí)為病理完全緩解（pCR）患者比較，兩組5年無瘤生存率（DFS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組5年OS甚至略高于手術(shù)對照組（100% vs 88%，P＜0.05），這一結(jié)果引起同行學(xué)者的廣泛關(guān)注。隨后Mass等、Renehan等及Habr-Gama等后續(xù)研究均進(jìn)一步表明，NCRT后cCR的LARC采取隨訪觀察的非手術(shù)治療模式，其療效不劣于接受直腸全系膜切除術(shù)（TME）手術(shù)。隨訪觀察過程中局部復(fù)發(fā)率為4.8%～34.0%，但其中＞90%的患者可通過手術(shù)得到挽救性治療。從目前有限的臨床研究來看，獲得cCR采用隨訪觀察策略的直腸癌患者多數(shù)避免根治性手術(shù)，特別是遠(yuǎn)端低位患者保存了肛門結(jié)構(gòu)與功能，在不降低療效的同時(shí)也保全了較好的生活質(zhì)量。

另外，幾項(xiàng)直腸癌高劑量放療的臨床研究也引起同行學(xué)者的高度關(guān)注。Gerard等報(bào)道一項(xiàng)納入63例Ｔ2-3N0-1M0、臨床分期為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌采用單純高劑量放療的探索性臨床研究結(jié)果。在該項(xiàng)研究中，首先給予接觸Ｘ線照射80Gy/（3F·21d），接著外照射39Gy/（13F·21d）、并同期推量4Gy/4F，4～6周后再給予銥源近距離插植放療腫瘤區(qū)劑量20Gy。結(jié)果全組5年OS為64.4%，其中＜80歲患者的5年OS高達(dá)78%。另一項(xiàng)Appelt等的前瞻性臨床研究結(jié)果也格外令人振奮，該研究納入54例Ｔ2-3N0-1M0直腸癌患者，給予外照射60Gy后近距離放療推量5Gy，直腸癌原發(fā)病灶總劑量65Gy，同期予復(fù)方替加氟膠囊化療。在可評價(jià)的51例患者中，高達(dá)78.4%（40例）放化療后達(dá)cCR并采用隨訪觀察策略，其1年和2年局部復(fù)發(fā)率分別為15.5%和25.9%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間10.4個(gè)月，所有復(fù)發(fā)患者均成功接受挽救性手術(shù)，無再次復(fù)發(fā)；未達(dá)cCR者11例接受TME手術(shù)，其中3例（27.3%）也達(dá)到pCR。全組無直腸癌相關(guān)死亡，2年OS100%。以上2項(xiàng)研究表明，特定人群的單純高劑量放療或高劑量放療聯(lián)合化療，可以取得相當(dāng)滿意的療效，同時(shí)多數(shù)局部進(jìn)展患者還有機(jī)會(huì)通過挽救性手術(shù)得以治愈。

本組研究也進(jìn)一步印證上述臨床研究的結(jié)果。本研究中，全部患者接受高劑量放療并同期化療，并取得令人矚目的臨床療效。全組3年LPFS（80.4%）、PFS（65.7%）以及OS（84.2%）等均表現(xiàn)不俗；對于初診無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移直腸癌患者（Ⅱ/Ⅲ期），3年LPFS、PFS和OS分別為84.6%、68.1%和87.5%，其療效甚至迫近術(shù)前放化療后行根治性手術(shù)患者療效；特別是放化療后腫瘤消退程度評估為cCR的31例患者中，其局部復(fù)發(fā)率低（12.5%）、而3年LPFS、PFS和OS更是高達(dá)85.2%、73.9%及96.8%，療效不亞于LARC標(biāo)準(zhǔn)治療方案患者的結(jié)果。全組52例接受高劑量放療患者，31例（60.8%）達(dá)cCR。研究證實(shí)，適當(dāng)延長新輔助治療與手術(shù)間隔時(shí)間可提高pCR率，雖然cCR不能等同于pCR，且其中存在臨床評估病灶殘留而病理證實(shí)pCR的患者，但如適當(dāng)將放化療后復(fù)查評估時(shí)間延長，cCR率或許能得到進(jìn)一步提高。

高劑量放療除獲得顯著療效外，本項(xiàng)研究中還有2個(gè)方面值得一提：（1）局部復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者多數(shù)可以通過挽救性治療而得到治愈或控制，如完成治療后達(dá)cCR患者中4例局部復(fù)發(fā)者均成功通過挽救性手術(shù)再次治愈，因此多數(shù)患者因?yàn)闆]有實(shí)施手術(shù)而避免手術(shù)并發(fā)癥及后遺癥，特別是低位直腸癌因保留肛門結(jié)構(gòu)和功能，從而有較好的生活質(zhì)量；（2）盡管全組患者接受高劑量放療，但觀察到的急性不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期放療后遺癥并不嚴(yán)重，影響患者生活質(zhì)量需要醫(yī)療干預(yù)的比例僅為5%左右，與以往研究結(jié)果相當(dāng)，這對于醫(yī)患雙方來說都是比較容易接受的比例。因此，高劑量放療后發(fā)生的局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展，多數(shù)可以通過手術(shù)挽救，其急性和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)均較輕，患者耐受性良好。

本研究需要特別說明的是，患者因多種原因而放棄手術(shù)治療，有些是在治療前即明確放棄手術(shù)，但多數(shù)是在新輔助或誘導(dǎo)放化療后才再?zèng)Q定放棄手術(shù)。從實(shí)際操作層面來說，第1種情形比較容易處理，可給予一程高劑量放療60～70Gy，實(shí)施過程中可給予先后2個(gè)放療計(jì)劃連續(xù)照射；但對于第2種情形實(shí)際操作起來比較困難，二程放療之間有較長的間隔期，如本組中位間隔期長達(dá)71d。如何給予合理的、準(zhǔn)確的二程推量放療劑量是放療醫(yī)師面臨的棘手難題，目前沒有合適的計(jì)算模型，無法估算出準(zhǔn)確的生物等效劑量（BED）。本研究中的通常做法是給予二程推量30Gy，累計(jì)直腸癌原發(fā)病灶部位總放療劑量80Gy，獲得滿意療效且不良反應(yīng)可以接受，提示這種放療劑量模式相對比較合理。

綜上所述，高劑量放療聯(lián)合化療治療放棄手術(shù)的直腸癌，可獲得滿意的臨床療效，且急性及遠(yuǎn)期放療毒性可以接受，多數(shù)局部失敗患者可以通過挽救性手術(shù)再次控制。因此，高劑量放療聯(lián)合化療治療特定的直腸癌患者，在保證良好生存率的同時(shí)，也保全較好的生活質(zhì)量。但本研究因病例數(shù)較少、中位隨訪時(shí)間較短及二程放療推量的合理劑量不明確等因素，結(jié)論的可靠性需要相關(guān)前瞻性臨床研究進(jìn)一步論證。