瘦素的發(fā)現(xiàn)
1994 年 12 月， Jeffrey Friedman 博士和他的同事們成功鑒定了小鼠和人類的肥胖（ obese, ob ）基因，這個基因編碼瘦素（ leptin ）。 leptin 一詞來源于希臘文 leptos ，表示“瘦”的意思。
瘦素是 一種由脂肪細(xì)胞合成的激素，可作用于下丘腦，影響攝食行為和機(jī)體能量平衡的調(diào)節(jié)。
Jeffrey Friedman
缺乏 ob 基因的小鼠因不能產(chǎn)生瘦素，結(jié)果使攝食量大增而導(dǎo)致肥胖（圖 1 ），其體重可達(dá)正常小鼠的 3 倍以上。 Friedman 的實(shí)驗(yàn)顯示，正常小鼠和 ob 小鼠在注射合成的瘦素后體重下降。缺乏瘦素而極度肥胖的人在用瘦素治療后，也能使增高的體重回降。
圖1 瘦素對小鼠體重的影響
這兩個小鼠都缺乏 ob 基因。這種突變體常引起脂肪大量增加。給予由
ob 基因編碼的蛋白—瘦素，可使 ob 小鼠的體重明顯下降，在 4 周半后，
未予瘦素處理的小鼠（左）體重約 67g ，而每天注射瘦素的小鼠（右），
其體重為 35g ，而正常小鼠的體重約 24g
Friedman 原先的自我目標(biāo)是成為一名內(nèi)科醫(yī)生。在醫(yī)學(xué)院當(dāng)住院醫(yī)生時，他也參與了少量科學(xué)研究工作。他完成的第一研究項(xiàng)目是有關(guān)食鹽對血壓調(diào)節(jié)的效應(yīng)。完成后他興奮地投稿并希望能發(fā)表，卻得到不能在任何雜志上發(fā)表的評審意見書。但他的導(dǎo)師仍認(rèn)為他具有從事研究的天資，并建議他去洛克菲勒大學(xué)的一個基礎(chǔ)科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室工作。
在洛克菲勒大學(xué)，他在 Mary-Jeanne Kreek 博士的實(shí)驗(yàn)室，參加關(guān)于內(nèi)啡肽在麻醉成癮中的作用的研究。他被內(nèi)源性分子能改變行為和情緒的想法深深地吸引住。在那里，他又遇見另一位科學(xué)家 Bruce Schneider 。 Bruce 當(dāng)時正在研究縮膽囊素（ CCK ），一種由小腸細(xì)胞分泌的肽類激素。 CCK 可通過刺激胰腺分泌酶和膽囊排出膽汁來幫助消化。 CCK 也已在腦內(nèi)神經(jīng)元中被發(fā)現(xiàn)，盡管其作用尚不清楚。在 20 世紀(jì) 70 年代后期，有研究表明，腦內(nèi)注射 CCK 能降低食物攝入，這個發(fā)現(xiàn)對他也有強(qiáng)烈的吸引力，因?yàn)檫@也是單個分子改變行為的例子。激起他興趣另一個重要因素是有些研究表明 CCK 水平在遺傳性肥胖的 ob/ob 小鼠降低。這些突變的小鼠體形碩大肥胖是由于缺乏單個基因的結(jié)果。這些小鼠飲食過度，體重可達(dá)正常小鼠的 3~5 倍。所以推測 CCK 是抑制食欲的內(nèi)源性物，缺乏 CCK 可引起 ob/ob 小鼠明顯的肥胖。受到這種可能性的強(qiáng)烈吸引，他開始設(shè)想 CCK 可能在這些動物肥胖發(fā)病機(jī)理中起作用。為了進(jìn)行這些研究工作，他覺得自己需要增加一些基礎(chǔ)研究的學(xué)習(xí)，所以就放棄原來的醫(yī)學(xué)課程計劃而去洛克菲勒大學(xué)進(jìn)行博士課程的學(xué)習(xí)。
作為一個博士研究生，他在 Jim Darnell 的實(shí)驗(yàn)室研究肝臟內(nèi)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，學(xué)習(xí)分子生物學(xué)的基本方法。而他的興趣卻在 ob/ob 基因。在他學(xué)位研究結(jié)束時，他和他的兩位同事成功地從小鼠中分離出了 CCK 基因。他們在弄清基因的序列之后首先想確定 CCK 基因在染色體上的位置。但結(jié)果表明 CCK 基因并不位于第 6 染色體上，而是 ob 突變基因位于那里，這樣就排除了 CCK 缺乏作為肥胖的原因。但問題仍然存在， ob/ob 小鼠基因缺乏的本質(zhì)到底是什么？
1986 年，在他獲得博士學(xué)位后，他成為洛克菲勒大學(xué)的助理教授，并打算開始回答這一問題。在長達(dá) 8 年的對 ob 基因的鑒定的艱難工作后，他們終于在 1994 年發(fā)現(xiàn)了 ob 基因編碼的是瘦素。
如前所述， 瘦素可用來治療一些低 瘦素水平的 肥胖病人，使他們的體重回降。但在大多數(shù)肥胖的人，其循環(huán)血液中的瘦素水平并不低，而是超過正常水平。 Friedman 博士的實(shí)驗(yàn)室通過進(jìn)一步的研究，表明高瘦素水平的肥胖與瘦素抵抗（ leptin resistance ）有關(guān)，并指出這類肥胖患者之所以血液中瘦素水平升高，是為了和業(yè)已升高的體重調(diào)定點(diǎn)取得平衡的結(jié)果。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果更新了對肥胖發(fā)病機(jī)理的觀點(diǎn)，提示在瘦素抵抗的病人，改善對瘦素的反應(yīng)性乃是治療肥胖的有效手段。為了確定瘦素抵抗的分子基礎(chǔ)， Friedman 博士也研究了瘦素激活的神經(jīng)環(huán)路。此外， Friedman 博士實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn) 瘦素具有調(diào)節(jié)生殖、代謝和其他內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫等功能。
（朱大年 供稿）
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