逍遙
“天使的面孔，魔鬼的身材”，是花花公子速成指南中被推薦的贊語(yǔ)，不過千萬(wàn)不要記反了。雖然歷史上有少數(shù)時(shí)期，推崇以胖為美，譬如唐朝和魯本斯時(shí)期的繪畫，不過多數(shù)時(shí)候似乎還是“楚王愛細(xì)腰，宮女多餓死”。雖然多數(shù)文化中均以瘦為美，但隨著人類文明的進(jìn)展，肥胖大有一統(tǒng)天下的發(fā)展趨勢(shì)。2005年，WHO憂心仲仲的估計(jì)，全世界肥胖的人約有十億之巨，并且在二十年內(nèi)，這個(gè)數(shù)據(jù)就可能翻番。而我國(guó)迅猛發(fā)展的經(jīng)濟(jì)似乎也帶動(dòng)著肥胖一起快速攀升，去年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)我國(guó)有九千萬(wàn)人肥胖，如果經(jīng)濟(jì)持續(xù)快速增長(zhǎng)，那我國(guó)將比WHO預(yù)計(jì)的提前十年，即2015年左右完成“翻番任務(wù)”。
魯本斯《鏡中的維納斯》
WHO之所以關(guān)心肥胖，是因?yàn)樗呀?jīng)成為一個(gè)巨大的社會(huì)健康問題，肥胖和一系列的醫(yī)學(xué)問題關(guān)系密切，如高血壓、心臟病、糖尿病以及某些癌癥。在美國(guó)乃至其它西方強(qiáng)國(guó)，肥胖所引發(fā)的問題，大有成為社會(huì)中難以承受之重的趨勢(shì)。
一只著名的胖貓。它在西方媒體上露面之后，不少寵物愛好者對(duì)其主人的喂貓方式提出抗議。
伴隨著肥胖逐漸成為一種社會(huì)性疾病，對(duì)肥胖的研究目前是一個(gè)異常熱門和活躍的研究領(lǐng)域，幾乎每個(gè)月都有大大小小的科學(xué)新聞，有關(guān)肥胖的科學(xué)研究是在五十多年前悄然開始的，若干有名、無(wú)名的科學(xué)家為此付出了極大的心血，奠定了今日肥胖研究的根基。回顧那段研究歷史中的人和事，可以讓我們對(duì)肥胖和科學(xué)都獲得更加深刻的認(rèn)識(shí)。
五十多年前，研究肥胖的科學(xué)家很少，多數(shù)人認(rèn)為脂肪組織似乎僅僅是一個(gè)儲(chǔ)存脂肪的倉(cāng)庫(kù)，沒有什么重要功能，同時(shí)脂肪細(xì)胞的分離培養(yǎng)都非常麻煩，而肥胖也還只屬于個(gè)人問題。但洛克菲勒大學(xué)的Jules Hirsch 教授對(duì)脂肪卻情有獨(dú)衷， 如今的脂肪生理學(xué)基礎(chǔ)主要由他的研究小組完成。他完成了兩項(xiàng)困難任務(wù)，既估算動(dòng)物體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量的方法，并革新了測(cè)定人體每日基礎(chǔ)能量消耗的方法。
脂肪細(xì)胞
利用脂肪細(xì)胞計(jì)數(shù)，Hirsch發(fā)現(xiàn)個(gè)體間的脂肪細(xì)胞數(shù)量大有差別。譬如，肥胖癥患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞數(shù)量可以比普通人多十倍，達(dá)到足以讓人震撼的兩千五百億，并且脂肪細(xì)胞的體積也要大四倍。同時(shí)Hirsch利用小鼠，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的數(shù)量主要與幼年時(shí)的營(yíng)養(yǎng)攝入狀況有關(guān)，而人類與小鼠相似，脂肪細(xì)胞數(shù)量的增長(zhǎng)也主要發(fā)生在幼年和童年時(shí)期，隨著年齡的增長(zhǎng)，速度很快下降。但在青春期會(huì)有一個(gè)反彈，至成年時(shí)停止。因此，幼兒和兒童主要通過增加脂肪細(xì)胞的數(shù)量，來達(dá)成體脂含量的增長(zhǎng)，而成年人則優(yōu)先增大脂肪細(xì)胞的體積，來容納涌入身體的油脂，直到難以為繼時(shí)，才會(huì)有新的脂肪細(xì)胞生成。
差不多同時(shí)，Kenndy在1953年，提出脂肪含量穩(wěn)恒這個(gè)匪夷所思的假說（目前多稱為體重調(diào)定點(diǎn)假說），他認(rèn)為成年人體重的大致恒定依賴于脂肪組織分泌的某種因子，在機(jī)體儲(chǔ)脂過量時(shí)通過該因子刺激下丘腦的飽食中樞，可以達(dá)到抑制食欲并加強(qiáng)能量消耗的目的。
1958年，Hervey利用聯(lián)體大鼠這一巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)血液中確實(shí)有某種未知激素，通過飽食中樞進(jìn)行體重控制。他將兩只大鼠的動(dòng)靜脈作一定程度的吻合，通過血液的交叉循環(huán)，讓兩只大鼠可以共享血液中的激素，創(chuàng)建了后來在肥胖研究中很有用的聯(lián)體技術(shù)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)損傷其中一只大鼠下丘腦的飽食中樞后，該大鼠開始明顯多食并逐漸肥胖，而正常大鼠則受到血液中未知激素濃度逐漸升高的影響，其攝食戲劇性的開始減少并同時(shí)伴隨有體重的下降，直至餓死。
Hirsch研究小組的Leibel，則證實(shí)了該假說有關(guān)能量消耗的部分。Leibel利用新的能量消耗測(cè)量技術(shù)，發(fā)現(xiàn)體重相同的人，因其達(dá)到目標(biāo)體重的原因不同，其每日的基礎(chǔ)能量消耗也大不相同。其順序?yàn)?，通過減肥達(dá)到目標(biāo)體重者，基礎(chǔ)能量消耗最低，其次為自然體重者，最后是體重增加者，具有最高的基礎(chǔ)代謝。這個(gè)發(fā)現(xiàn)，既是解釋體重反彈的主要原因，身體總是希望回到它自己的平衡點(diǎn)。毫無(wú)疑問，對(duì)很多人而言，這個(gè)體重的恒定點(diǎn)是偏高了。雖然我們知道這個(gè)恒定點(diǎn)一生都在變動(dòng)，但目前我們并不十分清楚，通過哪些因素可以使該點(diǎn)上調(diào)和下調(diào)，但兒童時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)狀況和體育鍛煉這兩者，無(wú)疑對(duì)其有很大的影響。
當(dāng)Hirsch和Leibel致力于研究脂肪生理學(xué)時(shí)。1950年，模式動(dòng)物小鼠的圣地，Jackson實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物飼養(yǎng)員，發(fā)現(xiàn)一只體型碩大的小鼠，安靜的呆在飼養(yǎng)房的某個(gè)角落里。起初研究人員以為它懷孕了，但預(yù)料中的分娩卻遲遲未到，仔細(xì)檢查后才發(fā)現(xiàn)那是只公鼠！這只小鼠的食欲亢進(jìn)，但不吃東西時(shí)則安靜不動(dòng)，其體重為正常小鼠的3倍，并有糖尿病癥狀，于是該小鼠被命名為肥胖鼠，簡(jiǎn)稱ob小鼠。ob小鼠的肥胖是可遺傳的，表現(xiàn)為隱性模式，經(jīng)遺傳學(xué)方法測(cè)試，證實(shí)其為一個(gè)單基因隱性突變所致，這是第一次確認(rèn)肥胖可以因單個(gè)基因缺陷而發(fā)生，按慣例該基因就稱為肥胖基因（Obese Gene，Ob）。然而不幸的是，這種慣例命名法容易引起誤會(huì)。因?yàn)?，擁有肥胖基因正是不肥胖的原因，反之才?huì)引起像ob小鼠那樣的遺傳性肥胖。由于多數(shù)基因在正常狀態(tài)時(shí)，很難知道它們的具體功能，只有當(dāng)它缺失或者失活后，引起機(jī)體的某種病態(tài)表現(xiàn)才能被覺察，因此相關(guān)的基因即用它喪失時(shí)引起的疾病或現(xiàn)象來命名，已經(jīng)成為傳統(tǒng)。所以科學(xué)新聞中充斥著，糖尿病基因、老年癡呆基因等等令人畏懼的基因名稱。
肥胖小鼠
然而，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)針對(duì)ob小鼠的研究并不多，因?yàn)槠浼兒象w的雌性后代通常不育，導(dǎo)致其育種困難，并且社會(huì)對(duì)肥胖研究暫時(shí)沒有太大的興趣。直到1966年，事情開始發(fā)生轉(zhuǎn)變，Jackson實(shí)驗(yàn)室的生化學(xué)家Douglas Coleman及同事又發(fā)現(xiàn)了另外一種肥胖鼠，其肥胖程度僅略低于原來的ob小鼠，但糖尿病癥狀更加典型，而且對(duì)胰島素?zé)o反應(yīng)。因此，他們給這種老鼠取名為糖尿病鼠，簡(jiǎn)稱為db小鼠。db小鼠引起了研究人員的很大興趣，因?yàn)樽园嗤l(fā)現(xiàn)胰島素以來（參見本刊2006第5期），醫(yī)學(xué)界開始認(rèn)識(shí)到并非所有的糖尿病都起因于胰島素的缺乏，糖尿病也因此被進(jìn)一步細(xì)分，非胰島素缺乏引起的則稱為二型糖尿病，而隨著肥胖的流行，二型糖尿病患者的數(shù)量開始穩(wěn)步增長(zhǎng)，但醫(yī)學(xué)界基本上束手無(wú)策，不明了其發(fā)生的機(jī)制。現(xiàn)在db小鼠的癥狀與二型糖尿病患者如此相似，簡(jiǎn)直是研究二型糖尿病的天賜禮物。
Coleman借鑒Hervey的聯(lián)體實(shí)驗(yàn)思路，利用手術(shù)將兩只小鼠從腹側(cè)面進(jìn)行聯(lián)體，在1973年，通過精巧的三組實(shí)驗(yàn)，Coleman發(fā)現(xiàn)ob與db小鼠雖然表現(xiàn)相似，但發(fā)病原因大不相同。首先，正常小鼠與ob小鼠聯(lián)體后，正常小鼠的食欲無(wú)大改變，而ob小鼠的食欲則明顯下降，體重也隨之下降到正常；但將正常小鼠或ob小鼠與db小鼠聯(lián)體后，其食欲卻會(huì)直線下降，直至幾乎不進(jìn)食的程度。若不進(jìn)行人工干預(yù)，最終可導(dǎo)致正常小鼠或ob小鼠饑餓而死，而db小鼠則沒有明顯改變。Coleman據(jù)此推測(cè)，小鼠體內(nèi)應(yīng)該存在一種神秘的食欲抑制因子——鑰匙——以及識(shí)別該因子的受體即鎖，鑰匙開鎖后將引起食欲抑制這個(gè)生物學(xué)效應(yīng)。ob小鼠缺乏開鎖的鑰匙，而db小鼠的鑰匙很多但鎖壞掉了。當(dāng)ob小鼠獲得鑰匙后，食欲下降，當(dāng)從db小鼠獲得過多的鑰匙打開了太多的鎖后，甚至?xí)炎约吼I死。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，為肥胖研究深入到分子層次指出了一條重要道路。后來Coleman一直致力于尋找ob基因，但直到他1991年退休，也未成功將其捕獲。
1979年，后來成功克隆到ob基因的Friedman，剛剛完成住院醫(yī)生培訓(xùn)，但他由于某個(gè)意外在申請(qǐng)?？漆t(yī)生培訓(xùn)時(shí)遲了一步，因此必須等待一年，他的老師則介紹他到羅克菲勒大學(xué)接受一年的科學(xué)研究培訓(xùn)。就是在這里，F(xiàn)riedman開始對(duì)肥胖發(fā)生了興趣。那時(shí)，科學(xué)界一度認(rèn)為，1928年Ivy和Oldberg，在小腸粘膜提取液中所發(fā)現(xiàn)的膽囊收縮素（CCK），可能就是ob小鼠所缺乏的鑰匙，因?yàn)镃CK對(duì)食欲確有一定的抑制作用。在羅克菲勒，F(xiàn)riedman參與了CCK基因的克隆研究，一年后，他決定放棄專科醫(yī)生培訓(xùn)而專心研究ob基因的克隆問題，但他沒有分子生物學(xué)的背景，實(shí)驗(yàn)室都不愿意接受他成為正式成員。于是，F(xiàn)riedman索性申請(qǐng)攻讀著名分子生物學(xué)家James Darnell的博士。1985年他畢業(yè)前，就利用學(xué)到的新技術(shù)， 為成功克隆到CCK基因作出了貢獻(xiàn)。然而CCK基因的位置，與經(jīng)典遺傳學(xué)所分析的ob基因，不在同一條染色體上，因此可以確定ob小鼠的肥胖與CCK無(wú)關(guān)。
聯(lián)體實(shí)驗(yàn)
Hirsch和Leibel當(dāng)然認(rèn)識(shí)到ob小鼠的巨大價(jià)值，但Leibel缺乏分子生物學(xué)研究的基礎(chǔ)。1986年，他和剛剛?cè)〉貌┦繉W(xué)位的Friedman一拍即合（Friedman的說法則是他主動(dòng)去找Leibel合作），決定合作克隆ob基因。然而奮斗了一年，他們毫無(wú)進(jìn)展，為此Leibel將實(shí)驗(yàn)室的一位研究生Nathan Bahary送到英國(guó)學(xué)習(xí)最新的染色體微切割法。除了ob小鼠和db小鼠以外，1990年，F(xiàn)riedman還發(fā)現(xiàn)了其它三個(gè)單基因突變致肥胖的小鼠品系，分別命名為fat、tubby和obese yellow。但ob小鼠始終是研究的核心，在Bahary的協(xié)助下，1992年，他們終于將ob基因定位在了六號(hào)染色體的兩個(gè)遺傳標(biāo)記之間，但這兩個(gè)遺傳標(biāo)記之間含有約220萬(wàn)個(gè)堿基，要在其中找到ob基因并非易事。
這時(shí)候，復(fù)旦大學(xué)畢業(yè)，在紐約大學(xué)獲得博士學(xué)位的張一影來到了Friedman的實(shí)驗(yàn)室，張一影利用兩項(xiàng)新技術(shù)，逐步縮小ob基因的存在范圍，從200個(gè)基因到4個(gè)基因，最終在1994年5月，成功克隆到長(zhǎng)約4.5kb的ob基因。此后進(jìn)行了相應(yīng)的基因測(cè)序，以及蛋白質(zhì)的序列預(yù)測(cè)，此項(xiàng)成果發(fā)表在1994年12月1號(hào)出版的《Nature》上，張一影是第一作者，但Friedman卻是該文的唯一通訊作者，沒有Leibel和Bahary。
Friedman當(dāng)然認(rèn)為ob基因可以和班廷的胰島素相媲美，他放棄醫(yī)學(xué)讀博的主要目的，很大程度上就是為了克隆ob基因。因此，為了保護(hù)自己的利益，他于1992年，ob基因剛露曙光的時(shí)候，就終止了與Leibel的合作，避免Leibel在肥胖研究上的資深地位掩蓋了自己的功勞。而Leibel為了避免發(fā)生令人難堪的沖突，接受了終止合作的提議，不再過問ob基因的克隆，但仍與Friedman和他的成員保持聯(lián)系。另外在ob基因克隆后，F(xiàn)riedman執(zhí)意將Bahary的實(shí)驗(yàn)方法提前發(fā)表，這樣在最重要的ob基因論文中，F(xiàn)riedman如愿成為唯一的通訊作者，相關(guān)專利他也于文章出版前一日送交審查。
在1995年的一次國(guó)際會(huì)議上，F(xiàn)riedman遇見從30萬(wàn)頭羊的下丘腦純化出促性腺激素釋放激素而獲諾貝爾獎(jiǎng)的Roger Guillemin，他向Friedman建議，ob基因應(yīng)該改名為lepto，即希臘文中的"瘦"。Friedman部分采納了這個(gè)建議，把ob基因的產(chǎn)物命名為leptin（瘦素）。瘦素由176個(gè)氨基酸組成，難以人工合成，也難以從組織中分離純化。要研究它的功能，在從前是不可能完成的，但在1995年，基因工程技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，因此可以利用大腸桿菌來表達(dá)這個(gè)蛋白，然后分離純化，這個(gè)工作不難。但Friedman沒有讓張一影來做這件事，而是與羅克菲勒大學(xué)的另外一個(gè)研究人員Stephen Burley合作完成。借助大腸桿菌獲得的瘦素完美的重現(xiàn)了Coleman當(dāng)年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。注射瘦素后，ob小鼠體重開始直線下降，而db小鼠沒有任何變化，到此可以說確認(rèn)了ob小鼠肥胖的原因。這項(xiàng)進(jìn)展，于1995年5月發(fā)表在《science》上，在不到一年時(shí)間里，發(fā)表兩篇頂級(jí)期刊論文，迅速給Friedman帶來了聲譽(yù)，他也于當(dāng)年成為羅克菲勒大學(xué)的終身教授，而ob基因的專利也以兩千萬(wàn)美金的轉(zhuǎn)讓費(fèi)出售給Amgen公司。
在研究瘦素生物功能的同時(shí)，F(xiàn)riedman也加緊了對(duì)瘦素受體的鑒定工作，但張一影仍然沒有參與這項(xiàng)工作，不過這次他的實(shí)驗(yàn)室比Millennium Pharmaceutical公司晚了一個(gè)半月。與Coleman此前的猜測(cè)一致，db小鼠就是由于相應(yīng)受體有障礙，從而導(dǎo)致瘦素?zé)o法發(fā)揮作用。該受體定位于下丘腦的腹側(cè)核區(qū)，與Hervey所確定的飽食中樞位置相符。在科學(xué)史上，像Friedman這樣善于保護(hù)自己利益的科學(xué)家并不多見，后來Leibel離開羅克菲勒大學(xué)，去了哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，張一影也跟隨Leibel離開。
可惜，F(xiàn)riedman沒有班廷那么好運(yùn)，雖然一期臨床研究發(fā)現(xiàn)，似乎瘦素對(duì)某些肥胖癥患者有用，但二期擴(kuò)大的臨床實(shí)踐證明，瘦素的作用和安慰劑沒有差別。臨床實(shí)踐說明，大多數(shù)人的肥胖都和瘦素的分泌無(wú)關(guān)，只有極少數(shù)遺傳性肥胖患者（目前為止僅發(fā)現(xiàn)10多個(gè)病例），補(bǔ)充瘦素后效果顯著。而到目前為止，也幾乎沒有研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者的瘦素受體有什么缺陷，僅發(fā)現(xiàn)一例。瘦素雖然不是治療肥胖的靈丹妙藥，但自其發(fā)現(xiàn)以來，研究文獻(xiàn)已累計(jì)數(shù)千篇之多。瘦素受體在大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、胰臟、肺臟及腎臟等多個(gè)部位均有發(fā)現(xiàn)，這也暗示著瘦素的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止調(diào)節(jié)體重那么簡(jiǎn)單。目前研究還揭示，瘦素可以使雌性ob小鼠恢復(fù)生育能力，而對(duì)人青春期時(shí)瘦素的分泌研究也顯示，瘦素和性成熟的過程有一定的關(guān)系。
自ob基因的克隆以后，對(duì)肥胖的研究逐漸成為一個(gè)非常熱門的領(lǐng)域，隨著研究的深入，科學(xué)界基本取得共識(shí)，人類的肥胖是個(gè)非常復(fù)雜的現(xiàn)象，至少涉及數(shù)百個(gè)相關(guān)基因。因此，那種希望服用一粒神奇藥丸就能實(shí)現(xiàn)快速減肥的想法，可能永遠(yuǎn)不會(huì)成功。我們的文明已經(jīng)進(jìn)入到工業(yè)和信息時(shí)代，但我們的基因和石器時(shí)代的老祖宗們差別不大。那時(shí)候，為了果腹需要付出的代價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)在。同時(shí)在漫長(zhǎng)的半饑餓狀態(tài)下，我們擁有了慫恿我們吃甜食和熱衷于高脂、高熱量食物的基因，毫無(wú)疑問這些基因曾經(jīng)幫助我們的祖先成功的度過了許多難關(guān)。但是現(xiàn)在，對(duì)多數(shù)城市人口而言，甜食和高熱量食物唾手可得，而這些本能般的愛好，結(jié)合文明發(fā)展所導(dǎo)致的體力消耗的減少，使得人類的體重逐年攀升，是一目了然的事。
