自2006年，首個(gè)PD-1單抗nivolumab開展臨床試驗(yàn)以來，到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了一共六款PD1/PDL1抗體藥物，PD1/PDL1抗體藥物已經(jīng)成為腫瘤免疫領(lǐng)域的重要組成部分。
與此同時(shí)，PD1/PDL1抗體藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)量顯著增長，已經(jīng)從2006年的區(qū)區(qū)一項(xiàng)，增長至2018年目前的2250項(xiàng)！
11月28日，由紐約癌癥研究所（CRI）唐鈞博士領(lǐng)銜的《PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀》調(diào)查報(bào)告重磅公布！內(nèi)容發(fā)表在著名期刊Nature Reviews Drug Discovery（影響因子50.167）上。
紐約癌癥研究所是一家非盈利的學(xué)術(shù)組織，致力于癌癥免疫治療領(lǐng)域方面的研究已經(jīng)超過65年。在這項(xiàng)報(bào)告中，唐博士主要分析了當(dāng)前PD1/PDL1抗體藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀，并與2017年9月另外一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行比較。
臨床試驗(yàn)蓬勃發(fā)展背后，低效研究設(shè)計(jì)泛濫，患者缺口巨大
調(diào)查報(bào)告指出，在這一年的時(shí)間里（2017年9月至2018年9月），又有748項(xiàng)臨床試驗(yàn)最新開展，活躍狀態(tài)的臨床試驗(yàn)共計(jì)有2250項(xiàng)。在這2250項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，1716項(xiàng)臨床試驗(yàn)的治療方案為PD1/PDL1抗體藥物與其他癌癥療法相聯(lián)合。
PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀
雖然，目前僅有兩項(xiàng)PD1聯(lián)合療法獲得FDA批準(zhǔn)（nivolumab＋ipilimumab和pembrolizumab＋化療），但是，其他針對240種不同靶點(diǎn)的PD1/PDL1抗體藥物聯(lián)合療法，臨床試驗(yàn)評估也正在火熱進(jìn)行。
此外，與去年相比，今年聯(lián)合療法相關(guān)臨床試驗(yàn)所針對的靶點(diǎn)又多了75個(gè)。
在這當(dāng)前的1716項(xiàng)聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，有339項(xiàng)所使用的免疫治療藥物為CTLA4抗體，使得CTLA4成為PD1/PDL1抗體藥物聯(lián)合治療中最常應(yīng)用的靶點(diǎn)。其他常見的聯(lián)合療法包括化療（283項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、放療（114項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、放化療（58項(xiàng)臨床試驗(yàn)）以及抗血管生成劑（52項(xiàng)VEGFA相關(guān)臨床試驗(yàn)）。
值得注意的是，在過去一年所有新開展的聯(lián)合試驗(yàn)中，IDO1和PARP抑制劑相關(guān)聯(lián)合試驗(yàn)分別有25項(xiàng)和23項(xiàng)。
2017年9月至今PD1/PDL1療法聯(lián)合試驗(yàn)的靶點(diǎn)
從治療的癌癥類型看，在PD1/PDL1抗體藥物單藥治療或聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，研究前五位的癌癥分別是肺癌（254項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、黑色素瘤（139項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、乳腺癌（106項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、淋巴瘤（99項(xiàng)臨床試驗(yàn)）和頭頸部癌（72項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。
值得注意的是，與黑色素瘤相關(guān)的新開展的臨床試驗(yàn)近期增長緩慢，這很可能與nivolumab和ipilimumab的聯(lián)合用藥獲批有關(guān)。這兩種藥物聯(lián)合使用的治療效果非凡，緩解率（RR）更是達(dá)到了58%，可能為其他新型臨床試驗(yàn)的展開設(shè)置了太高的目標(biāo)。
PD1/PDL1療法臨床試驗(yàn)數(shù)量的巨大飛躍（2006-2017年）
總的來說，這些臨床試驗(yàn)將招募總共380900例患者。而在過去的5年中，臨床試驗(yàn)對于患者志愿者的需求量大大增加。舉個(gè)例子，僅2017年新開展的臨床試驗(yàn)就需要招募105489例患者。
PD1/PDL1療法臨床試驗(yàn)患者志愿者需求猛增
基于這種對患者志愿者的巨大需求，這項(xiàng)調(diào)查報(bào)告對533例PD1/PDL1相關(guān)臨床試驗(yàn)和2781例不涉及PD1/PDL1的腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)的患者招募數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。唐博士等人驚訝的發(fā)現(xiàn)，在過去的四年中，與其他腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)相比，PD1/PDL1相關(guān)臨床試驗(yàn)招募患者的速度更快。
不同類型癌癥PD1/PDL1療法臨床試驗(yàn)的招募
然而，這種招募速度在近期發(fā)生了顯著的下降，在2014年的時(shí)候每處中心平均每月還能招募1.15例患者，而到了2018年，每處中心平均每月只能招募0.35個(gè)患者。這表明，對于一些特定類型的癌癥而言，PD1/PDL1相關(guān)聯(lián)合試驗(yàn)的患者招募可能在明年面臨難題。
PD1/PDL1抗體療法臨床試驗(yàn)患者招募效率
小結(jié)
與2017年的臨床試驗(yàn)狀況相比，今年臨床試驗(yàn)的規(guī)模明顯擴(kuò)大。不僅臨床試驗(yàn)的數(shù)量新增了748項(xiàng)，而且治療靶點(diǎn)新增75種。伴隨而來的是，臨床試驗(yàn)對于患者志愿者的需求也更大，目前的需求已經(jīng)超過100000例。在過去的一年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另外13種PD1/PDL1抗體藥物，其中有一種為新型PD1單抗（cemiplimab）。目前相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展極其活躍，這表明未來或許會有更多更有效的抗癌藥物。
然而，這些臨床試驗(yàn)中同樣有一些治療方案充斥著重復(fù)、低效以及過時(shí)的研究設(shè)計(jì)。不僅如此，患者招募效率的顯著下降也帶來了不好的信號。由于目前臨床試驗(yàn)面對的患者志愿者數(shù)量有限，因此，研究人員有必要將資源和精力優(yōu)先分配在最具創(chuàng)新性和潛力的PD1/PDL1單抗治療方案上。
附文一：《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢》
此前（10月19日），唐鈞博士的另外一項(xiàng)《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢》調(diào)查報(bào)告也發(fā)表在了Nature Reviews Drug Discovery上。鑒于免疫療法的飛速發(fā)展，唐博士等人曾在去年（2017年9月）開展了一項(xiàng)全球腫瘤免疫治療現(xiàn)狀的綜合調(diào)查，而在今年（2018年9月）又開展了另外一項(xiàng)現(xiàn)狀調(diào)查。
這篇報(bào)告，對兩項(xiàng)調(diào)查的結(jié)果進(jìn)行了全面比較和縱向分析，并就免疫療法的發(fā)展趨勢做了詳盡分析。
趨勢一：免疫療法管線激增67%
根據(jù)不同的作用機(jī)制，可以將免疫治療藥物分為六大類：
① 靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)藥物（如PD1/CTLA4單抗）
② 其他免疫調(diào)節(jié)藥物（如TLR/IFNAR1激動劑）
③ 癌癥疫苗（如BCG疫苗）
④ 細(xì)胞療法（如CAR-T/TCR-T療法）
⑤ 溶瘤病毒（如T-vec）
⑥ 靶向CD3的雙特異性抗體（如blinatumomab）
報(bào)告指出，在過去的一年中（2017/9-2018/9月），全球腫瘤免疫治療市場，藥物研發(fā)項(xiàng)目激增67%（2031→3394）！
在這六個(gè)不同類別的免疫療法中，細(xì)胞療法增幅最大，達(dá)到113%；而溶瘤病毒增長甚微，僅為16%。
免疫療法項(xiàng)目趨勢
截至2018年9月，細(xì)胞療法已經(jīng)趕超癌癥疫苗，成為癌癥免疫療法第一大類，項(xiàng)目總數(shù)多達(dá)864種，占所有免疫療法的25%！
趨勢二：免疫治療靶點(diǎn)增長50%！
在過去的一年中，腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)增長了約50%，當(dāng)前全球在研項(xiàng)目共有417個(gè)靶點(diǎn)（治療靶點(diǎn)與管線數(shù)量詳細(xì)信息見文末）。有趣的是，去年有一半的項(xiàng)目集中在23種熱門靶點(diǎn)，而今年一半的藥物項(xiàng)目則分布于前48種熱門靶點(diǎn)。
未攻克的靶點(diǎn)（尚未有獲批新藥），研發(fā)項(xiàng)目更多。舉例來說，過去一年中細(xì)胞療法項(xiàng)目增長幅度有113%，但CD19靶向的細(xì)胞療法僅增加37%。相反，在一年的時(shí)間里，靶向腫瘤新抗原的研發(fā)項(xiàng)目則增加了133%。
免疫療法15大熱門靶點(diǎn)
增長的靶點(diǎn)數(shù)量可能為未來腫瘤免疫治療帶來更多的藥物。值得注意的是，針對非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物項(xiàng)目正在減少，這表明免疫治療領(lǐng)域正在向著更加精準(zhǔn)的方向發(fā)展！
非特異性TAA藥物項(xiàng)目減少
趨勢三：研發(fā)企業(yè)機(jī)構(gòu)增加42%
在2017年9月，共有461家企業(yè)與機(jī)構(gòu)積極研發(fā)免疫療法。而在一年后的現(xiàn)在，參與的公司與機(jī)構(gòu)已經(jīng)增長到了655家，足足增長了42%！
研發(fā)項(xiàng)目排名前15的機(jī)構(gòu)中，大型制藥公司仍舊占據(jù)著主導(dǎo)地位，因?yàn)榍?位均為大型制藥公司。有4家為科研機(jī)構(gòu)，其中3家來自中國，分別為深圳市免疫基因治療研究院、301醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院。
免疫療法排名前15家企業(yè)與機(jī)構(gòu)
此外，這些機(jī)構(gòu)臨床前階段研究的增長（1,067→2,107；增加97%），要超過臨床階段增長（964→1,287；增加34%），這表明臨床前研究的創(chuàng)新層出不窮！
小結(jié)
免疫療法正在快速的進(jìn)入美國、歐洲和日本以外的主要市場。中國已于近期批準(zhǔn)了nivolumab和pembrolizumab這兩款免疫治療藥物用于癌癥的治療。大量臨床研究證明，免疫療法能為患者帶來持續(xù)益處，為一些類型的癌癥帶來治愈的希望。雖然癌癥的免疫治療獲得了許多成功，但是近期IDO1抑制劑Ⅲ期臨床研究的失利也同樣提醒我們，免疫療法的開拓并非一帆風(fēng)順。
附文二：《癌癥細(xì)胞療法全球圖譜》
文章到這里還沒有結(jié)束，此前，唐鈞博士還發(fā)表了《癌癥細(xì)胞療法全球圖譜》調(diào)查報(bào)告，也同樣是發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上，在這篇報(bào)告中唐博士分析了免疫療法中癌癥細(xì)胞療法的全球發(fā)展態(tài)勢。
我們知道，通常根據(jù)不同的作用機(jī)制，可以把細(xì)胞療法分為7類，包括CAR-T療法、TCR-T療法、TAA/TSA（腫瘤相關(guān)抗原/腫瘤特異抗原）靶向的自體循環(huán)T細(xì)胞療法、TIL療法、基于新技術(shù)（如iPSCs、CRISPR或γδT細(xì)胞）的T細(xì)胞療法、NK/NKT細(xì)胞療法、以及其他類型的細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞或干細(xì)胞）療法。
那癌癥細(xì)胞療法的全球發(fā)展態(tài)勢又是什么樣的呢？
進(jìn)展與分布
唐教授在這片報(bào)告中指出，目前，全球共有753項(xiàng)癌癥細(xì)胞療法（臨床階段、名稱、公司與適應(yīng)癥詳細(xì)信息見文末），其中378項(xiàng)處于臨床前階段；375項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在這375項(xiàng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的細(xì)胞療法中，160項(xiàng)處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)，205項(xiàng)處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，6項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，還有4項(xiàng)細(xì)胞療法已經(jīng)獲批（美國2項(xiàng)、韓國1項(xiàng)、意大利1項(xiàng)）。
進(jìn)入臨床后期、已經(jīng)獲批的細(xì)胞療法
值得強(qiáng)調(diào)的是，753項(xiàng)細(xì)胞療法中，有404項(xiàng)都是CAR-T細(xì)胞療法！
不同類型細(xì)胞療法的數(shù)量
從地理位置的角度分析，細(xì)胞療法的三大創(chuàng)新集群分別為北美（主要是美國）、東亞（包括澳大利亞和新加坡）以及西歐（包括以色列），分別占據(jù)了357項(xiàng)、268項(xiàng)以及128項(xiàng)細(xì)胞療法研發(fā)項(xiàng)目。
753項(xiàng)細(xì)胞療法的全球分布情況
從國家的角度分析，美國和中國在國際細(xì)胞療法的研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位，分別擁有344項(xiàng)和203項(xiàng)細(xì)胞療法項(xiàng)目，占據(jù)全球總量的73%！
也就是說，中國細(xì)胞療法的研發(fā)地位，僅排在美國之后，位居全球第二！
細(xì)胞療法數(shù)量國家排行
靶點(diǎn)和趨勢
目前，細(xì)胞治療領(lǐng)域共有113種不同的靶點(diǎn)，其中73種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。當(dāng)前研究最為熱門的2類靶點(diǎn)為CD19和TAA/TSA，分別是CAR-T療法和其他類型細(xì)胞療法的主要靶點(diǎn)。
前30種熱門靶點(diǎn)及其臨床階段如下圖所示。
癌癥細(xì)胞療法TOP30治療靶點(diǎn)
盡管靶向CD19或B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法，目前已經(jīng)取得了前所未有的臨床治療效果，但是目前仍面臨諸多的挑戰(zhàn)，比如部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞續(xù)存時(shí)間依然較短；免疫抑制微環(huán)境作用下，實(shí)體瘤滲透不良，腫瘤殺滅效果差等等，這些問題都亟待解決！
相信隨著細(xì)胞工程學(xué)和生物學(xué)的持續(xù)發(fā)展，以及制造水平的不斷提高，未來這些問題都將得到有效解決。但是目前，已經(jīng)有許多研究人員將目光轉(zhuǎn)向，將細(xì)胞療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合起來，來克服細(xì)胞療法的這些缺陷。
通過檢索ClinicalTrials.gov，我們可以發(fā)現(xiàn)目前有20項(xiàng)正在開展的臨床試驗(yàn)，都集中在聯(lián)合細(xì)胞療法和靶向PD1/PDL1制劑來治療大部分類型的腫瘤。其中有16項(xiàng)聯(lián)合研究中所使用的免疫療法藥物均為pembrolizumab和nivolumab這兩種獲批的抗PD1藥物。
細(xì)胞療法聯(lián)合抗PD1/L1制劑當(dāng)前臨床試驗(yàn)
此外，與其他治療領(lǐng)域企業(yè)研發(fā)所發(fā)揮的重要作用相比，學(xué)術(shù)科研機(jī)構(gòu)在細(xì)胞療法的開拓中起到了至關(guān)重要的作用！根據(jù)紐約癌癥研究所（CRI）的數(shù)據(jù)庫顯示，中國的203項(xiàng)細(xì)胞治療中，有125項(xiàng)（62%）由學(xué)術(shù)科研機(jī)構(gòu)擁有和開發(fā)，而美國僅為23.0%！
在這125項(xiàng)療法中，有116項(xiàng)（93%）已處于臨床研究階段。不僅如此，中國細(xì)胞療法的研究更鐘情于CAR-T細(xì)胞療法！但是，其中絕大多數(shù)CAR-T療法并非創(chuàng)新型療法，其性能與美國已經(jīng)批準(zhǔn)的，或處于臨床開發(fā)后期的療法相似。
挑戰(zhàn)和機(jī)遇
盡管近期已有多項(xiàng)細(xì)胞療法獲批，臨床治療也顯示出可觀的療效，但是細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)依然存在！
唐博士針對目前面臨的病毒載體生產(chǎn)局限、臨床試驗(yàn)規(guī)模受限、實(shí)體瘤治療效果有限等3個(gè)主要問題，建議采用以下不同的解決方法：針對病毒載體生產(chǎn)問題，可以通過開發(fā)非病毒載體技術(shù)，并進(jìn)行臨床評估；針對臨床試驗(yàn)受試者規(guī)模問題，建議采用新的臨床設(shè)計(jì)，在單個(gè)臨床研究中評估多種細(xì)胞療法和靶點(diǎn)；針對實(shí)體瘤治療效果問題，建議開發(fā)新的細(xì)胞療法，并集中于對現(xiàn)有療法無反應(yīng)，或易產(chǎn)生耐藥性的實(shí)體瘤類型。
附錄一：417個(gè)治療靶點(diǎn)與管線數(shù)量詳細(xì)信息圖表
附錄二：全球753項(xiàng)癌癥細(xì)胞療法詳細(xì)信息
（臨床階段/名稱/公司/適應(yīng)癥）
參考資料
1. The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors
https://doi.org/10.1038/nrd.2018.210
2. Trends in the global immuno-oncology landscape
https://doi.org/10.1038/nrd.2018.202
3. The global landscape of cancer cell therapy
DOI：OI：https://doi.org/10.1038/nrd.2018.74
——本期完——
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