免疫療法的出現(xiàn)為廣大癌癥患者帶來了希望，其原理是利用免疫細(xì)胞殺滅病原體細(xì)胞。然而令人難堪的是，免疫療法常常會不受控制的激活人體其它部位的免疫細(xì)胞，進(jìn)而攻擊正常組織，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
因此，如何精確控制腫瘤組織內(nèi)的免疫激活并有效克服免疫耐受是實現(xiàn)腫瘤安全有效免疫治療的關(guān)鍵。目前，中國科學(xué)家在該項技術(shù)上獲得突破性研究進(jìn)展，其論文被剛剛出版的國際醫(yī)學(xué)期刊《自然·納米》收入。
滅癌，科學(xué)家用了“三十六計”
腫瘤細(xì)胞原本就是正常細(xì)胞，其產(chǎn)生的過程也是人體細(xì)胞長期突變累積后的過程，形成氣候的腫瘤細(xì)胞可以在人體內(nèi)不斷的增殖和遷移，其結(jié)果就是形成癌癥，并毫無底限的搶奪正常細(xì)胞的營養(yǎng)。
通常的癌癥治療手段無外乎兩類，一類是針對實體瘤的手術(shù)，另一類是放療和化療，兩種治療方法各有優(yōu)劣。前者對血液瘤無能為力，后者會傷害正常細(xì)胞。當(dāng)前的細(xì)胞免疫療法正成為攻克癌癥的希望所在。
癌細(xì)胞的“生存之道”可謂狡猾，它們利用多種手段來逃避人體免疫系統(tǒng)對它們的“追殺”。其中一項策略是在癌細(xì)胞表面長出一個免疫抑制蛋白（PDL1蛋白）來結(jié)合它在T細(xì)胞（一種能殺死病變細(xì)胞的免疫細(xì)胞）上的配對蛋白（PD1蛋白），使T細(xì)胞“沉睡”而喪失癌細(xì)胞殺傷能力。而免疫療法可“喚醒”人體免疫應(yīng)答進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。
在這項研究中，中國科學(xué)院上海藥物研究所李亞平課題組亞使了一招“瞞天過?！?。他們將藥物ORY-1001包載到PD1高表達(dá)的T細(xì)胞膜囊中，構(gòu)建了一種新型免疫調(diào)節(jié)劑（簡稱OPEN）。
“通俗地講，就是為納米藥物'穿上’高表達(dá)PD1的T細(xì)胞膜'外衣’，利用它去主動識別癌細(xì)胞表面的PDL1并借此進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)；隨后'金蟬脫殼’，釋放出ORY-1001來上調(diào)干擾素分泌，讓癌細(xì)胞表達(dá)更多的MHC-I和PDL1。”
MHC-I能讓癌細(xì)胞更多暴露自己，增加被T細(xì)胞識別的可能，而PDL1上調(diào)會通過與OPEN的PD1主動識別，導(dǎo)致更多的OPEN進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，這樣胞內(nèi)的OPEN與T細(xì)胞“里應(yīng)外合”，不斷招募來更多的T細(xì)胞和OPEN，形成良性循環(huán)，最終干掉腫瘤。精準(zhǔn)狙擊不誤傷很多免疫療法在治療癌癥時，會同時激活人體其他部位的免疫細(xì)胞，進(jìn)而“六親不認(rèn)”地攻擊正常組織，產(chǎn)生副作用。如何做到只精準(zhǔn)狙擊，而不“誤傷”無辜，也是科學(xué)家們重點關(guān)注的問題。李亞平表示，OPEN是偽裝成免疫細(xì)胞，在體內(nèi)也就不會“主動攻擊”正常組織細(xì)胞，而當(dāng)OPEN遇到癌細(xì)胞時，癌細(xì)胞會誤將其當(dāng)成免疫細(xì)胞，于是伸出PDL1，主動識別并“抓住”它們，這樣OPEN就被“吞進(jìn)”了癌細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞作用，使得免疫調(diào)控變得有的放矢。還有一道難關(guān)要攻克：免疫耐受—人體的免疫細(xì)胞一旦接收到免疫抑制信號，就會失去戰(zhàn)斗力，乖乖“束手就擒”。
ORY-1001除了增加MHC-I來招募更多的免疫細(xì)胞外，也會讓癌細(xì)胞表面的PDL1增加。OPEN穿上高表達(dá)PD1免疫細(xì)胞“外衣”的巧妙之處在于：穿上這種“外衣”的OPEN會通過PD1識別癌細(xì)胞伸出的PDL1，阻斷PDL1上調(diào)產(chǎn)生的副作用。
此外，OPEN自己也可以通過PD1/PDL1結(jié)合被吞進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步發(fā)揮免疫調(diào)控作用。至此，OPEN成功地利用了自己上調(diào)的癌細(xì)胞PDL1表達(dá)，巧妙地把缺點轉(zhuǎn)化為優(yōu)點，實現(xiàn)了化“敵”為“友”，充分發(fā)揮抗癌作用?！斑@一研究工作首次報道納米遞藥系統(tǒng)運(yùn)載表觀遺傳藥物并與免疫療法相結(jié)合，克服免疫耐受，提高了表觀遺傳調(diào)控的特異性和免疫療法的效果，具有顯著的原創(chuàng)性和獨特性?！?/p>
中國科學(xué)院院士、國家納米科學(xué)中心主任趙宇亮點評說，“研究將表觀遺傳藥物促進(jìn)多種免疫檢查點表達(dá)的副作用巧妙地轉(zhuǎn)化為腫瘤特異性靶點，成功解決了表觀遺傳藥物具有的兩面性難題，是采用納米遞藥系統(tǒng)提高癌癥免疫療法效果和安全性的一個里程碑式新進(jìn)展?！?/p>
