當?shù)貢r間12月1~4日，第60屆美國血液病學會（ASH）年會在美國圣迭戈召開。這是交流血液疾病最新動態(tài)的最大規(guī)模的年度國際盛會，來自全球68個國家的近3萬人參加了本次大會，其中中國學者代表達700多位。在此，筆者將簡述本屆ASH年會的新藥臨床研究、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）研究以及中國的臨床研究經驗。
馬軍教授與貢鐵軍教授在ASH 2018會議現(xiàn)場
急性髓系白血?。ˋML）
1、FLT3抑制劑
米哚妥林（midostaurin）已被美國食品與藥物管理局（FDA）和歐盟批準用于AML治療。新的特異性抑制劑奎扎替尼（quizartinib）、gilteritinib單藥特異性更強、療效更佳。Gilteritinib聯(lián)合7＋3誘導化療和大劑量阿糖胞苷鞏固化療、以及gilteritinib單藥維持治療AML成人患者的Ⅰ期臨床試驗中，完全緩解（CR）＋血細胞計數(shù)未完全恢復的CR（CRi）＋血小板未完全恢復的CR（CRp）率為93.9%。
2、IDH1/2抑制劑
針對復發(fā)難治AML患者，IDH2抑制劑單藥有效率為27%，IDH1抑制劑為34%，且無論是否達到緩解，兩組總生存（OS）時間均達到9個月；在達到緩解的患者中，兩組OS期均達到19個月。IDH抑制劑聯(lián)合標準劑量化療，或聯(lián)合低強度藥物如小劑量阿糖胞苷、地西他濱、阿扎胞苷的臨床試驗正在進行，相信會有令人滿意的結果。
3、BCL-2抑制劑
在75歲以上的老年AML患者中，venetoclax聯(lián)合小劑量阿糖胞苷的客觀有效率（ORR）在70%左右，聯(lián)合阿扎胞苷的ORR為74%，1年持續(xù)緩解率分別為57%和69%，結果令人振奮。
另外幾項口頭報告均顯示，在較年輕的老年患者中，venetoclax聯(lián)合應用效果非常好。其中一項研究顯示IDH抑制劑聯(lián)合地西他濱治療較年輕的老年患者獲得100%的有效率，雖然病例數(shù)較少，但前景喜人，需要進一步擴大臨床試驗病例數(shù)加以驗證，結果令人期待。Venetoclax的另一優(yōu)點在于不良反應較少，應用方便。
4、免疫化療方法（CD22、CD19-CD3）
將這兩種藥物用于緩解期患者以清除殘留病，取得了較好的療效，改善了患者的無疾病生存（DFS）率和OS率。CD22用于一線化療，再應用CD19-CD3雙抗清除殘留病，也取得了令人欣喜的療效，高達90%的患者可獲得長期生存。
急性淋巴細胞白血?。ˋLL）
在高危ALL的治療方面，既往可采用CAR-T治療，但其持續(xù)緩解期（DOR）僅3~8個月，療效一般。目前，可采用CD19/CD33雙特異性抗體博納吐單抗（blinatumomab）治療高危的B細胞ALL，單藥治療可使復發(fā)/難治B-ALL患者的CR率達到35%~48%，并獲得較好的長期生存。此外，CD22單抗聯(lián)合雙功能抗體亦可使復發(fā)/難治B-ALL患者的CR率達到35%左右。
骨髓增生異常綜合征（MDS）
在MDS方面，既往治療方案并不多且療效不佳。今年ASH會議上，MD安德森癌癥中心的研究表明，BCL-2抑制劑venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物（地西他濱或阿扎胞苷）治療中高危MDS，可使ORR達到76%，CR率亦達到46%，療效堪稱驚艷。此外，BCL-2抑制劑+去甲基化藥物治療中高危MDS患者，在提高療效的同時，亦可降低MDS向AML的轉化率
淋巴瘤
對于淋巴瘤，值得關注的研究包括以下幾項。
1
新型BTK抑制劑zanubrutinib針對復發(fā)難治套細胞淋巴瘤（MCL）中國患者的Ⅱ期臨床研究，總有效率達到84%左右，尤其是CR率令人震驚，高達59%。同時，安全性也非常良好，截至目前的相關毒副作用主要是1級和2級，嚴重的毒副作用非常少見。
2
對于非生發(fā)中心（non-GCB）型彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，伊布替尼＋R-CHOP方案對比安慰劑＋ R-CHOP方案發(fā)現(xiàn)，＜65歲的non-GCB型DLBCL患者有生存獲益，這是首個在新診斷DLBCL中療效及生存獲益優(yōu)于R-CHOP的治療方案。
3
CD20/CD3雙特異性抗體mosunetuzumab治療復發(fā)難治B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的Ⅰ期研究中期結果顯示，在41%可評估的患者中觀察到客觀緩解，包括61%濾泡性淋巴瘤（FL）患者和33％DLBCL/trFL；在CD20單抗耐藥及CAR-T治療后復發(fā)的患者中仍能觀察到療效；所有獲得CR的患者在中位隨訪372天時（范圍95~690天）仍然保持CR狀態(tài)。
4
Yescarta是美國FDA在2017年批準的一種CAT-T療法，用于治療復發(fā)/難治DLBCL，最佳ORR在8.7個月時為82%，在長期隨訪中CR率為58%。
5
美國紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）的研究人員在ASH年會上公布了他們研發(fā)的第二代CAR-T療法治療復發(fā)/難治性NHL的初步臨床結果。這一CAR-T療法在靶向CD19抗原的CAR-T細胞中加入了表達免疫檢查點抑制劑的基因，將免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法合二為一。
6
E1912研究首次比較了伊布替尼＋利妥昔單抗與FCR方案（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）對年輕初治慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者的療效差異。中位隨訪33個月，結果顯示，無論在無進展生存（PFS）或OS方面，以伊布替尼為基礎的方案均顯示出明顯的優(yōu)勢，并且安全性更佳。
PCYC-1102研究的7年隨訪結果顯示，伊布替尼單藥治療CLL患者的ORR高達89%，并且7年的PFS率及OS率分別高達70%和85%。
7
BCL-2抑制劑venetoclax在CLL領域中亦有重要進展。CLARITY研究采用伊布替尼＋BCL-2抑制劑venetoclax治療CLL患者，結果顯示，12個月時骨髓微小殘留病灶（MRD）陰性率高達81%，12個月 ORR超過90%。在另外一項Ⅲ期研究（MURANO）中，分別采用venetoclax＋利妥昔單抗、苯達莫司?。孜魡慰怪委烠LL患者，結果顯示，venetoclax＋利妥昔單抗方案的3年PFS率達到85%。這些研究均顯示出venetoclax在CLL治療中的良好療效。
8
ECHELON-2研究結果顯示，brentuximab vedotin聯(lián)合CHP方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松）應用于CD30陽性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的一線治療，其ORR及CR率分別高達80%及接近70%左右。
9
在復發(fā)/難治經典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）的治療中，國外的nivolumab及pembrolizumab，以及國內的信迪利單抗等PD-1/PD-L1抑制劑均顯示出顯著的療效，單藥治療的CR率可達56%左右，ORR甚至達到100%。此外，基于良好的療效數(shù)據，PD-1/PD-L1抑制劑有望代替ABVD方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿、氮烯咪胺）成為霍奇金淋巴瘤（HL）的一線治療。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）
1
對于MM，selinexor是一種阻斷核輸出蛋白1（XPO1）的新型、口服藥物。在Ⅱ期臨床試驗STORM研究中，對于五藥耐藥及接受過造血干細胞移植（甚至有2例為CAR-T治療后復發(fā)進展）的患者，評價ORR為26.2%，其中2例患者取得嚴格意義的完全緩解（sCR，MRD陰性），2例CAR-T治療后復發(fā)患者均取得部分緩解（PR）。Selinexor的作用機制不同于任何一種現(xiàn)有藥物，有望改善耐藥患者的治療現(xiàn)狀，其與其他藥物的聯(lián)合應用還在研究中。中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院邱錄貴教授將牽頭國內selinexor多中心臨床試驗，預計明年開始入組。
2
POLLUX Ⅲ期臨床試驗的3年隨訪結果顯示，DRd方案（daratumumab、來那度胺、地塞米松）的總有效率（93%對76%）、深度緩解率（30%對5%）、PFS期（未達到對22.8個月）及OS均顯著優(yōu)于Rd方案（來那度胺、地塞米松）。Alcyone Ⅲ期臨床試驗在不適合移植的新診斷MM患者中探討了VMP方案（硼替佐米、美法侖、潑尼松）±daratumumab的效果。結果顯示，隨訪27.8個月，兩組ORR分別為90.5%（VMP＋D組）和73.9%（VMP組），深度緩解率分別為22.3%和7.6%，2年PFS率分別為63%和36%，年齡＞75歲亞組患者也可明顯獲益。
3
Tourmaline-MM3臨床試驗評價了自體造血干細胞移植（ASCT）后伊沙佐米（ixazomib）與安慰劑維持治療的生存獲益區(qū)別。中期分析結果顯示，伊沙佐米組移植后PFS期延長6個月，復發(fā)風險降低接近40%。
另外，CAR-T療法及免疫抑制劑的進展是今年ASH會議上MM領域最值得關注的方面，研究顯示，BCMA-CAR-T能使復發(fā)/難治MM患者的中位OS期達到18個月，而聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑則可進一步將OS期延長8個月之久。
慢性髓系白血?。–ML）
HQP135I是亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)的1類新藥，為口服第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向BCR-ABL野生型和T315I突變。在可評估病例中，慢性期（CP）患者完全血液學反應率為96%，加速期（AP）患者為85%；66例可評估CP病例中，主要細胞遺傳學反應率為67%，T315I突變CP的主要細胞遺傳學反應率高達78%。
血友病A
既往的凝血因子往往容易產生抗體，進而使療效不佳。今年ASH會議上的研究表明，新型的凝血因子Ⅷ在治療血友病A患者時，抗體產生率低，低濃度應用便可顯著提高患者的Ⅷ因子水平，療效極其顯著。
中國學者“組團”亮相
在大咖云集的ASH講演臺上，越來越多地聽到了來自中國學者的聲音。
★
北京大學腫瘤醫(yī)院 宋玉琴
① Zanubrutinib用于MCL患者安全性和有效性的Ⅱ期臨床試驗
② Tislelizumab用于R/R cHL患者初步療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗
中國醫(yī)學科學院血液學研究所 周文
p53介導NEK2高表達導致MM的進展和復發(fā)
北京大學人民醫(yī)院 江倩
三代口服HQP1351 BCR-ABL抑制劑用于TKI耐藥的CML患者安全性和有效性的Ⅰ期研究初步結果
蘇州大學附屬第一醫(yī)院 傅琤琤
雙次自體移植和聯(lián)合輸注CD19和BCMA CAR-T用于高危MM：來自臨床試驗的初步安全性和有效性報告
華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 李春蕊
表達抗B細胞成熟抗原受體的T細胞用于漿細胞惡性腫瘤
成都總醫(yī)院造血干細胞移植中心 劉芳
CLL-CD33復合CAR-T細胞誘導治療難治性AML患者完全緩解：Ⅰ期臨床試驗的更新
西安交通大學附屬第二醫(yī)院 趙萬紅
針對復發(fā)/難治性MM患者的LCAR-B38M（一種針對B細胞成熟抗原的CAR-T療法）開放研究的第1階段更新分析
溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 江松福
低劑量的人scFv源BCMA靶向CAR-T細胞在復發(fā)/難治性MM患者中獲得快速緩解和高完全緩解
中國科技大學附屬第一醫(yī)院 朱小玉
新型重組人血小板生成素治療促進單臍帶血移植后血液惡性腫瘤血小板移植：一項前瞻性隨機對照試驗
陸道培醫(yī)院 陸佩華
CD19和CD22嵌合抗原受體修飾T細胞雞尾酒療法治療B-ALL的可行性和安全性研究
陸道培醫(yī)院 張弦
CD19 CAR-T細胞治療B-ALL在包括髓外疾病（EMD）、高白血病負荷、BCR-ABL（+）突變、TP53突變和移植后復發(fā)在內的大型隊列中的有效性和安全性
上海恒潤達生生物科技有限公司 劉雅容
BCMA定向CAR-T治療對復發(fā)或難治性MM的持續(xù)緩解
大會雖然已經結束，但全球血液病學工作者的思考和探索仍在繼續(xù)。 “路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，讓我們共同期待明年的ASH年會有更多令人鼓舞的新的研究成果發(fā)布。
作者 | 貢鐵軍 馬軍（哈爾濱血液病腫瘤研究所）
編輯 | 黃蕾蕾 郝冉（中國醫(yī)學論壇報）
