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1、中國婦產(chǎn)科在線：據(jù)了解，卵巢癌的治療之所以非常困難，原因有很多，其中之一是缺乏早期篩查手段，請問2018年是否有相關(guān)的研究進展值得關(guān)注？

吳小華教授：這個問題很重要，卵巢癌能否像宮頸癌一樣擁有好的篩查手段呢？我只能說，這很遺憾。

2018年JAMA上發(fā)表一篇關(guān)于是否對卵巢癌高風(fēng)險的無癥狀女性進行卵巢癌篩查的系統(tǒng)綜述。將近年來在歐美所進行的卵巢癌篩查進行匯總、分析，認(rèn)為對一般的人群也就是卵巢癌低風(fēng)險的無癥狀婦女進行篩查，無論是單獨CA125檢測、單獨陰道超聲檢查，還是CA125檢測聯(lián)合陰道超聲檢查，最終的結(jié)論是不能發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌，也不能改善卵巢癌預(yù)后。而且，通過對一般風(fēng)險無癥狀婦女進行卵巢癌篩查，還會對被檢女性造成一定的傷害，因為懷疑卵巢癌而進行探查性手術(shù)可能帶來相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥。因此，不建議對一般風(fēng)險的無癥狀婦女進行卵巢癌篩查。

但需要提醒的是，多年來的研究表明約1/4的卵巢癌與遺傳相關(guān)，此類人群不能稱之為普通人群或一般風(fēng)險人群，而應(yīng)該屬于卵巢癌高危風(fēng)險人群，特別是已知攜帶BRCA基因突變者。我認(rèn)為對這類人群進行卵巢癌監(jiān)測、隨訪是非常有意義的。應(yīng)該建議她們定期行陰道超聲檢查、CA125、HE4檢查，甚至按照遺傳性卵巢癌、乳腺癌的方法，進行隨訪觀察，必要時做降低風(fēng)險的輸卵管卵巢切除術(shù)（RRSO），從根本上預(yù)防卵巢癌。這一觀點已經(jīng)被納入所有的卵巢癌診治指南中。雖然目前還沒有好的卵巢癌篩查方法，但是對于卵巢癌高危人群，或者BRCA基因突變攜帶者，給予以上干預(yù)手段是非常有作用的。

2、中國婦產(chǎn)科在線：手術(shù)和化療是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是整個治療過程的基石?；仡?018年，請問吳教授，這方面是否有您認(rèn)為比較重要的研究進展？

吳小華教授：2018年在卵巢癌的常規(guī)治療——手術(shù)和化療方面，有很大的進展。

剛剛已經(jīng)談到，目前卵巢癌沒有很好的篩查方法，難以早期發(fā)現(xiàn)，約70%以上的患者被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)為晚期卵巢癌。對于晚期卵巢癌的初始處理主要有兩種方法，即PDS和NACT+IDS（PDS為直接實施腫瘤細胞減滅術(shù)，NACT+IDS為先進行新輔助化療然后進行中間減瘤術(shù)）。

（1）關(guān)于卵巢癌新輔助化療，一直以來都存有爭議。

·2010年和2015年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）和柳葉刀（Lancet）上發(fā)表了兩篇前瞻性的多中心研究，主要比較了PDS和NACT+IDS兩種方法對于卵巢癌預(yù)后的影響，這兩個試驗都證明對于晚期卵巢癌NACT+IDS的總生存率（OS）不亞于PDS。而且，NACT+IDS組患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥降低，臟器切除率降低。當(dāng)然，這兩項研究的數(shù)據(jù)主要來自于歐洲。

·在2016年8月8日，ASCO和SGO共同發(fā)表聲明，對于晚期卵巢癌（Ⅲ-Ⅳ期），如果通過評估認(rèn)為患者的腫瘤負荷較大，PDS無法達到R0，可以行NACT+IDS，或者患者的一般情況比較差，難以耐受PDS時，也可以行NACT+IDS。

·今年，一項來自日本的評估NACT+IDS對比PDS在Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌的Ⅲ期隨機對照研究——JCOG0602研究報道研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)雖然NACT+IDS組患者的手術(shù)創(chuàng)傷明顯小于PDS組，但研究未達到非劣效終點，新輔助化療還不能替代初次細胞減滅術(shù)。

由此可見，對于晚期卵巢癌，無論是初次腫瘤細胞減滅術(shù)（PDS），還是先行新輔助化療（NACT）再行中間減瘤術(shù)（IDS），手術(shù)越徹底治療效果越好。因此，在JCOG0602研究結(jié)果報道后，臨床醫(yī)生的治療概念要有所改觀，不是所有的晚期卵巢癌都適合選擇新輔助化療，對于晚期卵巢癌，應(yīng)該先由婦瘤醫(yī)生判斷是否能行PDS手術(shù)，對于直接手術(shù)能較高可能實現(xiàn)滿意減瘤的患者，或者對化療不敏感的患者，建議直接手術(shù)。

（2）對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，是再次實施腫瘤細胞減滅術(shù)還是給予化療，一直以來也是爭論不休的。

·2017年，ASCO發(fā)表德國婦科腫瘤小組（AGO）的DESKTOPⅢ的研究結(jié)果。該研究的入組病例為初次復(fù)發(fā)、且無鉑間期6個月以上晚期卵巢癌患者、AGO評分陽性的患者。研究的目的是評估AGO評分陽性的晚期卵巢癌患者接受二次減瘤手術(shù)聯(lián)合鉑類為主的化療對比單獨鉑類化療的療效和安全性。研究結(jié)果認(rèn)為對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，相比化療，二次減瘤手術(shù)顯著延長了患者的PFS獲益。

·但是今年的GOG-0213研究也在ASCO上報道結(jié)果。該研究以美國和亞洲數(shù)據(jù)為主，是一項國際、多中心、開放的隨機Ⅲ期研究，入組患者主要為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，有兩個研究目的：①評估在紫杉醇/卡鉑基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗治療并維持的療效及安全性；②評價二次細胞減滅術(shù)的作用。研究結(jié)果顯示，鉑敏感復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌行二次減瘤手術(shù)組患者的OS不及化療組患者。

這就產(chǎn)生了非常矛盾的兩個觀點。過去認(rèn)為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者首選手術(shù)治療，而GOG-0213研究結(jié)果卻顯示二次減瘤術(shù)的OS還不及化療。

因此，個人認(rèn)為，通過分析以上兩個研究，并不能肯定地說對于鉑敏感復(fù)發(fā)性的晚期卵巢癌化療的效果要優(yōu)于手術(shù)治療。其中最為關(guān)鍵、也最為重要的是二次減瘤術(shù)患者的選擇。相比DESKTOPⅢ研究，GOG-0213研究的入組標(biāo)準(zhǔn)過于寬泛，所以才導(dǎo)致出現(xiàn)了化療效果優(yōu)于手術(shù)的結(jié)果。應(yīng)該來說，對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，如果二次減瘤手術(shù)可以達到R0，手術(shù)的效果是要優(yōu)于化療效果的。

3、中國婦產(chǎn)科在線：近年來，隨著靶向治療藥物的開發(fā)和上市，很多腫瘤都進入了靶向治療或精準(zhǔn)治療時代。2018年奧拉帕利在國內(nèi)上市成為我國第一個卵巢癌靶向治療藥物。請問2018年在卵巢癌靶向治療領(lǐng)域，您認(rèn)為什么研究是最值得關(guān)注的？

吳小華教授：在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代背景下，卵巢癌的靶向治療相比其他腫瘤是較為滯后的。但是今年有很多好消息接踵而來。

首先，關(guān)于奧拉帕利。

·2018年8月22日奧拉帕利在國內(nèi)上市，中國卵巢癌靶向治療之路正式開啟。

·2018年10月ESMO公布PARP抑制劑在卵巢癌一線維持治療的SOLO1研究結(jié)果。SOLO1是第一項評估PARP抑制劑奧拉帕利用于新診斷BRCA突變的晚期卵巢癌鉑類化療后維持治療的III期臨床研究。主要是對完成標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)和化療的晚期卵巢癌患者，給予奧拉帕利口服維持治療。初步分析顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利可顯著降低70%的進展或死亡風(fēng)險。目前數(shù)據(jù)顯示，可至少延長PFS 36個月。相信隨著SOLO1研究數(shù)據(jù)的成熟，奧拉帕利對晚期卵巢癌OS的改善也會非常顯著。

·基于SOLO1研究，2018年12月，也就是時隔一個月后，美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利用于攜帶BRCA致病突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線維持治療。

·幸運的是，我們國家新藥審評中心也迅速響應(yīng)，在11月就接收了奧拉帕利一線適應(yīng)癥的申請，并且在12月24日平安夜來臨之際，發(fā)布公告奧拉帕利該適應(yīng)癥進入優(yōu)先審批名單，相信獲批不會太久。

但是臨床用藥，要注意藥物的適應(yīng)癥?；赟OLO1研究，奧拉帕利在一線維持治療的適應(yīng)癥主要為gBRCAm、sBRCAm患者，目前一線還尚未推及用于所有的上皮性卵巢癌。二線維持治療的適應(yīng)癥則為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，不僅是BRCAm患者。

第二，關(guān)于靶向治療老藥抗血管表皮生長因子靶向藥物貝伐珠單抗的。

·貝伐珠單抗在大腸癌和肺癌已經(jīng)顯示出較好的臨床效果，早前作為適應(yīng)癥已被批準(zhǔn)應(yīng)用。

·2014年，貝伐珠單抗獲美國FDA批準(zhǔn)聯(lián)合紫杉醇、聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星或拓撲替康，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌。

·2016年底，美國FDA基于GOG-0213研究結(jié)果批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于既往對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌。

·又于2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗與化療（卡鉑+紫杉醇）聯(lián)合治療后繼續(xù)采用貝伐珠單抗單藥治療這一模式，用于晚期（III期或IV期）卵巢癌女性患者初次手術(shù)切除后的治療。

當(dāng)然，目前貝伐珠單抗并未在中國獲得批準(zhǔn)應(yīng)用，但觀其應(yīng)用前景還是比較有前途的，特別是在宮頸癌方面的應(yīng)用，今年FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐珠單抗與紫杉醇和順鉑或拓撲替康聯(lián)合用于治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

第三，PARP抑制劑——魯卡帕利在今年也獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。至此，獲批應(yīng)用的三種PARP抑制劑——奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利都在卵巢上皮性癌的維持治療和挽救性治療中都顯示出明顯的作用。當(dāng)然，與貝伐珠單抗不同，PARP抑制劑的主要適應(yīng)癥為卵巢上皮性癌。

總之，今年公布的SOLO1研究結(jié)果表明PARP抑制劑是卵巢癌治療史上前所未有的突破性的進展，我們期待后期會有更多、更好的卵巢癌靶向治療研究結(jié)果公布，為臨床治療卵巢癌帶來更多可能。

4、中國婦產(chǎn)科在線：以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，是卵巢癌治療的重要手段，但患者一旦發(fā)生鉑耐藥則通常很難治療，請問在過去的一年中，針對鉑耐藥患者的治療，有沒有一些令您印象深刻的研究？

吳小華教授：目前對于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療療效非常有限，有效率僅僅20%左右。因此，還沒有相關(guān)的Ⅲ期前瞻性研究。

今年，在The Lancet Oncology上發(fā)表了兩篇關(guān)于卵巢癌鉑耐藥的治療研究試驗數(shù)據(jù)。一個國內(nèi)的，由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黃欣、藍春燕教授開展的“阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期研究”。該研究分析阿帕替尼聯(lián)合口服VP16在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效及安全性，目前結(jié)果顯示聯(lián)合方案的ORR可達到54.3%，值得大家關(guān)注。當(dāng)然，還需要獲得更多的臨床資料來證明，特別是開展Ⅲ期臨床試驗研究，進一步確定其有效性。

另一個是來自國外的“索拉菲尼聯(lián)合托泊替康在鉑類耐藥卵巢癌的Ⅱ期研究”，也顯示聯(lián)合治療顯著改善患者的PFS。

之所以會去關(guān)注復(fù)發(fā)性卵巢癌的鉑類耐藥的治療相關(guān)研究，是因為鉑類耐藥問題是臨床上存在的且非常棘手的問題，這也賦予我們臨床工作者要和醫(yī)藥開發(fā)工作者共同努力，去攻克和解決這一臨床難題。就目前的發(fā)展趨向來看，靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用有一定前景，但是尚無成熟數(shù)據(jù)展現(xiàn)。我們期待著未來更多、更好的研究結(jié)果公布，讓卵巢癌的臨床治療不再棘手！