截至2018年4月，在臨床開發(fā)中有25種不同的免疫激動劑抗體，針對七種不同的靶點（CD27、CD40、OX40、4-1BB、GITR、ICOS和CD28），正在48項組合試驗中進行測試（表2）。另外六種抗CD30抗體也正在開發(fā)中，其具有針對表達CD30癌細胞的定向殺傷的主要機制。綜述簡要介紹了靶向相應共刺激受體的重組配體療法。當然重組配體療法仍然存在很多挑戰(zhàn)，比如暴露的復雜性、免疫原性、穩(wěn)定性和患者免疫譜等。重組配體療法的臨床研究很大程度上仍處于早期階段，仍需要額外的數(shù)據(jù)來確定這些療法的全部潛力。
表2：癌癥中共刺激激動劑抗體的臨床組合研究
CDX-1127（Varlilumab）是目前臨床開發(fā)用于治療癌癥中唯一靶向CD27的激動劑抗體。在2012年Varlilumab被描述為可以引發(fā)針對CD27+的白血病和T、B細胞淋巴瘤的直接抗腫瘤作用的抗體。由于Varlilumab是人IgG1，因此有人提出Varlilumab抗腫瘤活性是ADCC定向殺死T細胞和B細胞的結果。隨后的研究表明，除了直接殺死CD27+的癌細胞外，Varlilumab還會因CD27+非致瘤性T細胞的激動劑激活而誘導抗腫瘤免疫。在晚期B細胞淋巴瘤患者中進行I期劑量遞增研究觀察到了一些臨床活性，包括一個IV期霍奇金淋巴瘤患者獲得了完全緩解（CR）10。然而，有人指出該患者的腫瘤細胞具有最高水平的CD27表達，難以確定臨床活性是抗腫瘤免疫細胞的激動劑激活還是腫瘤細胞定向ADCC機制的結果。
另外也已在實體瘤中對Varlilumab進行研究并觀察到臨床和生物活性的證據(jù)，包括與CD27激活一致的免疫變化。Varlilumab已證明可以有效消耗Treg細胞，并且是因為高水平的CD27表達使Treg細胞成為了ADCC的靶標。Varlilumab正在針對選定的實體瘤以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤進行持續(xù)的I/II期開發(fā)（表1）。此外，一些研究正在測試Varlilumab與免疫定向藥物（抗PD1、抗PDL1和腫瘤疫苗）以及與針對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境藥物（抗VEGF和跨膜糖蛋白NMB抗體-藥物偶聯(lián)物）的組合。
針對CD40的激動劑抗體是首批證明靶向癌癥中免疫共刺激受體并且有治療潛力的藥物。近10年前開始在癌癥患者中進行CD40激動劑抗體的臨床試驗，目前有六種抗CD40抗體正在進行臨床試驗。CD40抗體的發(fā)展路徑和設計圍繞CD40靶向的兩種主要機制發(fā)生了分歧。一些抗體如selicrelumab（RO-7009789）已被設計為人IgG2同種型，可以強烈促進CD40激活，同時避免CD40+細胞通過ADCC和CDC機制耗竭。CD40在TNFR共刺激靶點中是獨特的，其主要表達在APC中，諸如樹突細胞、B細胞和巨噬細胞，而在T細胞中未明顯發(fā)現(xiàn)CD40的表達。因此，CD40激動劑的主要機制是誘導抗原呈遞以及APC增殖與功能。然而，CD40也在一些B細胞惡性腫瘤和實體瘤中表達，因此設計為人IgG1同種型的一些CD40抗體可通過CDC和ADCC的介導直接殺傷腫瘤細胞。有研究報導腫瘤細胞上CD40受體的激動劑激活可以獨立于ADCC介導細胞凋亡，表明單獨用CD40激動劑，如CP870883，也可以直接殺死腫瘤細胞。多項研究證實CD40激動劑抗體類藥物在晚期癌癥患者中存在臨床活性信號，也觀察到一些劑量限制性毒性作用和一些患者中度、瞬時細胞因子釋放綜合征（CRS）的情況11。目前CD40激動劑抗體臨床開發(fā)的重點在于其與其他免疫調節(jié)療法聯(lián)合使用，如抗CTLA4、抗PD1、抗PDL1和抗巨噬細胞集落刺激因子1受體（CSF1R）（表2）。雖然迄今為止報道的數(shù)據(jù)有限，但CD40激動劑的成功很可能是通過這些類型的免疫靶向組合。
過去3年里有六種OX40激動劑抗體進入臨床試驗，很大程度歸因于在小鼠腫瘤模型中用替代的OX40激動劑抗體觀察到的抗腫瘤活性。從2000年的第一份報告開始，OX86大鼠IgG1克隆一直是主要的OX40激動劑抗體，用于小鼠腫瘤模型的大多數(shù)研究。在這些早期的研究中，OX86有希望的免疫刺激和抗腫瘤活性導致Providence Cancer Center和AgonOx開發(fā)了鼠單克隆抗人OX40激動劑抗體9B12（MEDI0562）。該鼠抗體于2006年進入人體臨床試驗。在試驗治療的30例患者中沒有觀察到腫瘤緩解，但是觀察到明顯的免疫調節(jié)活性，包括T細胞活化和增殖的增加。隨后在小鼠模型中的許多研究證明了OX40激動劑與其他藥物聯(lián)合的抗腫瘤潛力，包括免疫檢查點抗體、癌癥疫苗、靶向抑制劑等。最近的研究表明小鼠中的抗腫瘤活性主要通過ADCC的FcγR依賴性Treg細胞消耗來驅動的，指出該機制在用OX40激動劑抗體治療的患者中潛在的重要性。臨床開發(fā)的六種OX40激動劑抗體中有五種是人IgG1同種型，因此能通過ADCC耗盡OX40+細胞，包括Treg細胞。與CD27激動劑抗體相比，臨床數(shù)據(jù)顯示OX40激動劑抗體對Treg細胞的消耗相對較少。最近的非臨床數(shù)據(jù)進一步混淆了OX40介導的細胞耗竭作用，顯示當與疫苗抗原刺激聯(lián)合使用時，抗PD1阻斷抑制一些小鼠模型中OX40激動劑的抗腫瘤潛力。該研究中觀察到的OX40和PD1組合的拮抗活性，一種可能的解釋是PD1阻斷可以增加CD4+效應子和CD8+細胞毒性T細胞群上的OX40表達，因此使得這些細胞也易受OX40耗竭的影響。在MMTV-PyMT乳腺癌模型中，并行的PD1阻斷顯著減弱了抗OX40激動劑抗體（OX86克?。┑闹委熜Ч?。與抗OX40單一療法相比，用先抗OX40后阻斷PD1的順序療法能顯著增強腫瘤生長抑制和存活。這種現(xiàn)象也須在人體試驗中仔細跟蹤，因為目前正在進行至少8項將OX40激動劑與PD1或PDL1抗體相聯(lián)合的試驗。深入理解人類腫瘤中OX40激動劑抗體激活機制將有助于未來合理藥物組合的研究，并且還可能指出藥物順序對于實現(xiàn)最佳治療效果的重要性。目前正在進行的其他OX40激動劑組合包括PF-04518600與4-1BB激動劑utomilumab（PF-05082566）的組合以及MEDI0562（tavolimab）與CTLA4阻斷劑tremelimumab的組合（表2）。此外臨床前證據(jù)表明OX40激動劑與ICOS激動劑組合的可能性，然而尚未對此組合進行臨床研究。
與OX40一樣，激動劑激活GITR的許多治療原理來自于21世紀初開發(fā)的單一抗小鼠激動劑抗體。DTA-1是大鼠IgG2b抗小鼠GITR激動劑抗體，小鼠模型研究表明其通過共刺激CD4+和CD8+ T細胞并抑制腫瘤內Treg細胞的免疫抑制活性實現(xiàn)抗腫瘤活性。DTA-1還可以通過FcγR依賴性機制消耗腫瘤內的Treg細胞，可能是由于GITR在腫瘤中Treg細胞和其他T細胞中的高差異表達。小鼠中的GITR激動劑活性是否可以轉化到人類中仍然是一個懸而未決的問題。但是，抗人GITR抗體（MK-4166）在人類T細胞中顯示出免疫刺激和Treg細胞抑制活性。有趣的是，來自該抗體的互補決定區(qū)也已被克隆為人源化IgG4（MK1248），其具有顯著降低FcγR介導的效應子功能。MK-4166和MK-1248現(xiàn)在都處于癌癥患者的I期臨床研究中。經歷人臨床評估的其他四種GITR激動劑抗體是天然人IgG1，具有TRX518（非糖基化的人IgG1）缺乏的ADCC效應子功能。因此，確定FcγR介導的GITR+細胞消耗是否提供治療優(yōu)勢或可靠性對于該領域是非常重要的。目前GITR激動劑抗體與PD1和CTLA4抗體的組合以及GITR激動劑抗體INCAGN01876和IDO拮抗劑epacadostat的組合正在研究測試中。對人類腫瘤微環(huán)境中GITR激動劑的免疫激活機制的理解對于正在進行的臨床研究是相當關鍵的，將為未來合理的藥物組合和藥物順序提供設計信息。
在免疫共刺激受體靶點中，激動劑激活4-1BB的支持數(shù)據(jù)是最引人注目的。小鼠腫瘤模型的數(shù)據(jù)、癌癥患者的臨床數(shù)據(jù)以及4-1BB胞內信號傳導結構域在CAR自體T細胞療法中的設計和成功臨床應用都支持激動劑激活4-1BB的治療原理。最近美國FDA批準了諾華公司的第一項CAR治療（CTL019），其在CD19靶向CAR構造中包含4-1BB胞內信號傳導結構域。在該CAR治療中觀察到顯著的臨床活性和持久反應，強調了4-1BB共刺激對于最佳T細胞活化和抗腫瘤反應的重要性。小鼠模型中的研究也顯示了4-1BB激動劑抗體單獨和與其他藥物組合的潛在抗腫瘤活性。臨床上，目前有兩種4-1BB激動劑抗體用于癌癥治療，分別是urelumab和utomilumab。Urelumab在2005年首次進入人體臨床試驗，它是一種完全人IgG4，具有點突變（S228P）以穩(wěn)定鉸鏈區(qū)。與作為配體阻斷劑的utomilumab不同的是urelumab不與4-1BB配體競爭結合。2008年，兩項正在進行的評估urelumab作為單一治療的臨床研究由于肝毒性的發(fā)生而終止，后來認為是與urelumab給藥劑量1mg/kg及以上的未知機制有關。隨后，在2012年開始了一項新的單藥治療劑量遞增研究，以評估劑量低于1mg/kg的單藥治療效果。小鼠中4-1BB激動劑的臨床前研究也觀察到一些肝毒性跡象，并且表明其與治療后肝臟中CD8+ T細胞積累和活化的增加有關。Urelumab已經表明了一些疾病穩(wěn)定和免疫激活的信號。一些正在進行的urelumab聯(lián)合研究結合了ADCC抗體（包括靶向HER2、EGFR、SLAM家族成員7（SLAMF7）和CD20抗體）并利用抗體的NK細胞增強活性。另外，在多種癌癥環(huán)境中urelumab也在與PD1阻斷抗體nivolumab進行聯(lián)合測試。第二臨床階段的4-1BB激動劑抗體utomilumab是由輝瑞公司開發(fā)的完全人IgG2，迄今為止在猴子和小鼠中顯示出優(yōu)異的非臨床安全性，并且在劑量高達10mg/kg時對人類沒有顯示出劑量限制性毒性作用。在患有晚期實體瘤的患者中使用utomilumab單藥治療時觀察到有希望的臨床活性跡象和幾種腫瘤緩解。此外最近有26例患者接受了utomilumab聯(lián)合pembrolizumab（NCT02179918）治療，26％的患者已確認有完全或部分緩解12。該研究中觀察到的抗腫瘤活性將進一步支持4-1BB激動劑與PD1和PDL1阻斷抗體組合的研究。
在臨床開發(fā)中僅有一種CD28激動劑抗體TAB-08（theralizumab，正式名為TGN1412），從該藥物可以了解到免疫共刺激激動劑抗體發(fā)展中的風險。2006年，6名接受單一劑量TAB-08的健康志愿者經歷了細胞因子釋放綜合征（CRS），所有患者都患有免疫相關的多器官衰竭，隨后證實患者組織中的效應記憶T細胞是TGN1412處理后負責CRS細胞因子的來源，進一步的機理研究確定在該研究中觀察到的嚴重CRS是測試中高劑量TAB-08導致的。經過慎重考慮，TAB-08的人體測試于2011年開始，劑量比2006年測試的低1000倍。降低劑量水平的TAB-08在所有30名健康志愿者中耐受良好。當然必須確定在癌癥患者中是否可以建立治療窗口，以期在沒有嚴重全身性CRS的情況下誘導抗腫瘤免疫激活。
針對ICOS的激動劑抗體是臨床開發(fā)的新成員，因而具有最少的臨床數(shù)據(jù)。靶向ICOS的基本原理源于作為ipilimumab（抗-CTLA4）臨床開發(fā)計劃獲得的生物標志物數(shù)據(jù)，其中T細胞中ICOS的上調與增加的反應概率或延長的存活相關。機制的聯(lián)系使得抗CTLA4抗體成為與ICOS激動劑組合的理想候選者，并且臨床前證據(jù)也支持這種組合。另外ICOS、CD28和CTLA4之間也存在信號傳導相似性并與PD1存在較小程度相似性。重組鼠ICOS配體在小鼠模型中顯示出抗腫瘤活性，而臨床開發(fā)中的兩種ICOS激動劑抗體GSK-3359609和JTX-2011均于2016年開始臨床試驗，目前正在測試ICOS激動劑抗體單獨使用以及與PD1阻斷抗體聯(lián)合使用的治療效果。GSK-3359609是人源化IgG4抗體，而JTX-2011是人源化IgG1抗體。兩種抗體之間的同種型差異可能導致它們的獨特機制特征。GSK-3359609的工程化IgG4形式被設計成在沒有細胞耗竭功能情況下刺激T細胞激活的激動劑，而ADCC效應能夠使JTX-2011的IgG1同種型誘導FcγR介導的ICOS+ T細胞消耗。許多腫瘤浸潤性Treg細胞是ICOS+，表明這些細胞的消耗將在一些臨床環(huán)境中有助于治療效果。然而，一些腫瘤中CD4+輔助細胞和細胞毒性CD8+ T細胞的ICOS表達也很高，因此必須考慮ICOS激動劑是否也可導致FcγR介導的ICOS+效應T細胞群的ADCC消耗。來自腫瘤治療的臨床生物標志物數(shù)據(jù)證明了這些機制的免疫調節(jié)影響，這有助于了解ICOS激動劑抗體的全部治療潛力，也有助于更好地選擇患者群體以及藥物組合。
在針對幾種共刺激受體靶點的臨床前開發(fā)中存在許多額外的激動劑抗體和蛋白質，包括DR3、HVEM、TMIGD2（跨膜和免疫球蛋白結構域包含蛋白2）和NKG2D。已經有研究報道了這些藥物的有限表征，但仍需要額外的研究來支持這些受體的共刺激功能。另外已經開發(fā)出具有替代形式的治療藥物以對抗共刺激受體，包括雙特異性抗體和重組配體。
在血液惡性腫瘤和實體腫瘤的早期臨床中廣泛評估了共刺激激動劑抗體與檢查點阻斷和標準護理治療的聯(lián)合。TNFR共刺激在臨床應用中的潛在限制是誘導與自身免疫相關的全身性副作用。為了解決這些問題，早期研究是使用抗腫瘤相關抗原（TAA）抗體以將TNFR激動劑引導至腫瘤微環(huán)境。AbbVie已開始進行腫瘤定向抗CD40雙特異性抗體（ABBV-428）的I期臨床試驗。CD40受體的激動劑激活可以激活和成熟APC，導致抗原特異性CD8+ T淋巴細胞的高效引發(fā)、激活和增殖。此外，使用穩(wěn)定的CD40L三聚體激活CD40受體已成為疫苗佐劑策略，然而免疫系統(tǒng)的激活表現(xiàn)出劑量限制副作用，這些副作用正通過靶向給藥策略得到解決。將ABBV-428雙特異性抗體靶向遞送至腫瘤旨在提高治療功效，同時通過腫瘤局部的APC活化和T細胞引發(fā)最小化與CD40受體系統(tǒng)激活相關的毒性作用。Pieris Pharmaceuticals正在開發(fā)一系列雙特異性抗體，通過使用TAA特異性抗體誘導4-1BB的聚集和激活。例如靶向GPC3和4-1BB的雙特異性抗體（PRS-342）正處于臨床前開發(fā)階段，有望應用于肝細胞癌、Merkel細胞癌和黑色素瘤等4-1BB+腫瘤浸潤淋巴細胞的癌癥適應癥。在相關策略中，Pieris生產的HER2定向的雙特異性抗體，其靶向4-1BB，正處于I期臨床試驗中?？贵w介導的穩(wěn)定TNFR配體三聚體（CD27L、CD40L、4-1BBL和GITRL）的細胞表面固定或寡聚化可以高效激活局部同源受體的信號傳導。在4-1BBL的情況下，使用含有單鏈可變區(qū)片段（scFv）和4-1BBL的融合蛋白（scFv-4-1BBL）能顯著增加受體的激活。與這些觀察結果一致的是Pieris雙特異性抗體與TAA、GPC3或HER2的優(yōu)先結合促進了4-1BB的聚集（交聯(lián)）及隨后腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性4-1BB+ T細胞的激活。
臨床前的研究正聚焦使用抗TAA抗體將穩(wěn)定的TNF配體三聚體遞送至腫瘤。LIGHT（TNFSF14）可以結合兩種細胞受體LTβR和HVEM，是一種抗腫瘤免疫的有效調節(jié)劑。腫瘤內的LIGHT可以促進趨化因子的產生、粘附分子的表達和三級淋巴結構的發(fā)展從而促進幼稚淋巴細胞浸潤和活化，然而LIGHT的全身給藥治療效果有限。Tang及其同事通過構建抗EGFR和人類突變形式的LIGHT（可以與小鼠hmLIGHT結合）的融合蛋白，成功地為EGFR表達腫瘤輸送了LIGHT三聚體，從而導致極大的抗腫瘤效果和逆轉的PDL1耐受（圖7）13。用抗EGFR-hmLIGHT雙特異性構建體處理也可以以LTβR依賴性方式顯著提高效應T輔助1細胞（TH1）產生的趨化因子和細胞因子，例如干擾素γ（IFN-γ）、TNF和白介素12（IL12）。這些臨床前研究表明腫瘤靶向TNFR激動劑具有產生強大的抗腫瘤免疫潛力。
圖7：LIGHT三聚體抗腫瘤模式圖
為了改進目前使用激動劑激活TNFR的策略，許多研究小組正在以六價構型構建穩(wěn)定的TNFR配體三聚體，以最大化受體參與、聚集和靶細胞激活的效率。在同系小鼠模型中鼠GITRL融合蛋白（mGITRL-FP）激動劑可以誘導抗原特異性CD8+ T細胞的擴增和持久的CD8+ T細胞記憶發(fā)育并伴隨腫瘤內Treg細胞含量的減少，從而促進抗腫瘤免疫和腫瘤生長抑制。在CT26結腸癌模型中，mGITRL-FP與鼠OX40L融合蛋白（mOX40L-FP）或檢查點阻斷劑（PD1、PDL1或CTLA4）的組合比單藥治療具有更強的抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)為進一步探索GITRL與OX40激動劑和PD1/PDL1拮抗劑的組合策略提供了臨床前的支持。為了將該策略擴展到臨床，MedImmune開發(fā)了一種六聚體人GITR激動劑MEDI1873，其包含一個IgG1 Fc結構域和人GITRL胞外結構域的穩(wěn)定三聚體。在非人靈長類動物中，MEDI1873可以劑量依賴性地改善抗原特異性體液和T細胞增殖反應。這些研究使得在早期臨床開發(fā)中可以考慮使用六聚體GITRL激動劑促進抗腫瘤免疫。因此MedImmune啟動了I期臨床試驗以評估MEDI1873在晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。OncoMed也于2017年9月宣布啟動其三聚體GITRL-Fc融合蛋白（OMP-336B11）的I期臨床試驗。
圖8： 六價TNFR激動劑
抗體介導的受體活化的新興替代方案是開發(fā)包含穩(wěn)定TNFRL三聚體的Fc融合構建體。人Fc結構域與每個單鏈TNFR結合結構域的羧基末端融合產生具有六價受體結合的同型二聚體分子。設計六價結構以促進靶細胞上有效的TNFR聚集和活化，而與Fc介導的交聯(lián)無關。六價TNFR激動劑正處于臨床前發(fā)現(xiàn)和I期臨床試驗中。
致力于更廣泛地使用TNFR配體作為受體激動劑，Apogenix開發(fā)了一種六價TNF超家族受體激動劑（HERA）平臺，靶向CD40、CD27、HVEM、OX40、GITR、4-1BB和TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）。HERA激動劑由一條多肽鏈構成，該多肽鏈由三個重復的TNFR結合區(qū)域（scTNF-RBD）組成，這些區(qū)域通過肽鏈連接，當折疊成蛋白質時，這些肽鏈會三聚化。將人IgG1的Fc結構域融合至每個scTNF-RBD的羧基末端產生具有六價受體結合的同型二聚體分子。設計HERA平臺的六價結構以促進TNFR的聚集和下游信號的傳導，而不依賴于Fc介導的交聯(lián)。Apogenix正在與AbbVie合作，在HERA平臺上開發(fā)TRAIL受體1（TRAILR1）和TRAILR2激動劑，例如被設計用于誘導免疫原性腫瘤細胞死亡的APG880（ABBV-621）。另外，Apogenix報道其HERA-GITRL在CD-1小鼠體內是穩(wěn)定的，并且在使用來自健康供體的人CD4+淋巴細胞的功能測定中可以促進淋巴細胞激活、增殖和效應細胞因子（TNF和IFNγ）的產生。這種臨床前分子管道代表了一種新型且仍在發(fā)展中的高效TNFR激動劑技術。
靶向免疫共刺激受體的激動劑抗體已經在臨床上進行了超過10年的測試，然而迄今為止尚未有藥物得到批準上市，也沒有任何開始的III期隨機試驗，說明了激動劑抗體設計和開發(fā)的復雜性。在開發(fā)這些藥物所需的臨床試驗設計中，發(fā)現(xiàn)和表征激動劑抗體所固有的挑戰(zhàn)使得激動劑抗體與用于開發(fā)其他癌癥抗體療法的方法相比具有獨特性。沒有一組生物物理特性或概況可以重復預測抗體將作為激動劑，只有通過全功能表征才能確信抗體具有激動劑特性，但即便如此二級機制（如ADCC）也會使其效應的解釋復雜化。
在過去的幾年中，關于什么樣的抗體特性使其成為有效激動劑的知識已經得到極大地擴展，特別是認識到IgG同種型和Fc結構域特性與用于制備有效免疫激動劑抗體的Fab結構域同樣重要，這有助于設計更好的激動劑。另外臨床前實驗證明了免疫激動劑抗體在癌癥治療中的前景，特別是當與其他免疫激活方法聯(lián)合使用時。因此最近該領域呈現(xiàn)爆發(fā)趨勢，目前正在開發(fā)的25種不同抗體中的大多數(shù)已在過去3年內進入臨床試驗階段。許多最有希望的共刺激受體靶點現(xiàn)在具有六、七個正在進行臨床評估的競爭性抗體項目，以確定每種藥物的最有效劑量、方案和組合方法。通過抗體拮抗劑開發(fā)獲得的最大治療效果相關的最佳靶點飽和度、劑量頻率和持續(xù)時間可能不適用于免疫激動劑類中的大多數(shù)抗體。因此必須制定新的臨床設計、建立新的規(guī)則和評估替代方法以確定如何最好地使用這些療法。此外，在接受激動劑治療時，患者的免疫譜、T細胞亞群和受體表達也是極其重要的考慮因素。我們要理解這些激動劑抗體在不同亞群中的作用并相應地給與指導治療，因為即使兩個患者具有相同的癌癥診斷，一些激動劑療法仍然可能在具有一種免疫譜的患者中具有高活性，但在具有另一種免疫譜的患者中沒有活性。
免疫共刺激受體是抗腫瘤免疫細胞功能的重要組成部分，有效激活這些受體可能具有重要的治療益處，并有助于豐富免疫腫瘤學中的治療方案。激動劑抗體成功的關鍵可能在于確定在什么樣的治療環(huán)境和患者群體中以及與哪些藥物組合可以為其提供最大的治療益處。在這方面，綜述所述的一些旨在通過精心設計的單克隆抗體、重組配體和雙特異性抗體激活免疫共刺激受體的下一代方法可能有助于釋放這類靶點的全部治療潛力?？傊觿┛贵w激活機制的深入研究和激動劑抗體的臨床開發(fā)必將和PD1抑制劑一樣給無數(shù)癌癥患者帶來新希望。
1. Patrick A. Mayes, Kenneth W. Hance & Axel Hoos. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nature Reviews Drug Discovery. 17, 509–527 (2018).
2. Sedger, L. M. & McDermott, M. F. TNF and TNF-receptors: from mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants-past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 25, 453–472 (2014).
3. Arlene H. Sharpe & Gordon J. Freeman. The B7–CD28 superfamily. Nature Reviews Immunology. 2, 116–126 (2002).
4. Chung, J. Y., Park, Y. C., Ye, H. & Wu, H. All TRAFs are not created equal: common and distinct molecular mechanisms of TRAF-mediated signal transduction. J. Cell Sci. 115, 679–688 (2002).
5. Chodorge, M. et al. A series of Fas receptor agonist antibodies that demonstrate an inverse correlation between affinity and potency. Cell Death Differ. 19, 1187–1195 (2012).
6. Bjorck, P., Braesch-Andersen, S. & Paulie, S. Antibodies to distinct epitopes on the CD40 molecule co operate in stimulation and can be used for the detection of soluble CD40. Immunology 83, 430–437 (1994).
7. Stebbings, R. et al. “Cytokine storm” in the phase I trial of monoclonal antibody TGN1412: better understanding the causes to improve preclinical testing of immunotherapeutics. J. Immunol. 179, 3325–3331 (2007).
8. Waibler, Z. et al. Toward experimental assessment of receptor occupancy: TGN1412 revisited. J. Allergy Clin. Immunol. 122, 890–892 (2008).
9. Luhder, F. et al. Topological requirements and signaling properties of T cell-activating, anti CD28 antibody superagonists. J. Exp. Med. 197, 955–966 (2003).
10. Burris, H. A. et al. Safety and activity of varlilumab, a novel and first in class agonist anti CD27 antibody, in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 35, 2028–2036 (2017).
11. Vonderheide, R. H. et al. Clinical activity and immune modulation in cancer patients treated with CP870893, a novel CD40 agonist monoclonal antibody. J. Clin. Oncol. 25, 876–883 (2007).
12. Tolcher, A. W. et al. Phase Ib study of utomilumab (PF05082566), a 4-1BB/CD137 agonist, in combination with pembrolizumab (MK3475) in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 23, 5349–5357 (2017).
13. Tang, H. et al. Facilitating T cell infiltration in tumor microenvironment overcomes resistance to PD-L1 blockade. Cancer Cell 29, 285–296 (2016).
