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      成纖維細(xì)胞生長因子受體4（FGFR4）是受體酪氨酸激酶家族的成員之一，其結(jié)構(gòu)包含了細(xì)胞外結(jié)合區(qū)域，跨膜區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域，F(xiàn)GFR4在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和血管形成等方面都扮演著重要的角色。

      機(jī)體正常的生理狀態(tài)下，F(xiàn)GFR4信號通路被嚴(yán)格管控，而在腫瘤中，F(xiàn)GFR4基因的畸變會使得FGFR4蛋白表達(dá)異常，這導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖并加速腫瘤發(fā)展。在乳腺癌、結(jié)直腸癌、橫紋肌肉瘤、肺癌和黑色素瘤患者的腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了FGFR4的異常表達(dá)。例如：在正常食管上皮組織中FGFR4的表達(dá)量很低，然而在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）組織中FGFR4則呈現(xiàn)高表達(dá)；該研究顯示在40例食管鱗狀細(xì)胞癌患者中有17例患者被檢測到FGFR4表達(dá)異常（如圖1）。

圖1. FGFR4在ESCC組織和正常組織中的表達(dá)

      通過應(yīng)用高選擇性的共價(jià)小分子抑制劑阻滯FGFR4信號通路，研究證明FGFR4阻滯削弱了ESCC細(xì)胞的增殖（如圖2a）和轉(zhuǎn)移能力，F(xiàn)GFR4受到阻滯后上調(diào)了上皮標(biāo)志物（E-cadherin和Claudin-1）的表達(dá)并下調(diào)了間質(zhì)標(biāo)志物 (N-cadherin, Vimentin, and Snail)的表達(dá)（如圖2b），因此研究推測這種轉(zhuǎn)移抑制作用可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)，在結(jié)直腸癌和鼻咽癌的相關(guān)研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。另外，F(xiàn)GFR4阻滯還會促使ESCC細(xì)胞凋亡（如圖2c）。

圖2. FGFR4阻滯后抑制ESCC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，

誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞凋亡

      動物實(shí)驗(yàn)研究也表明：相較于對照組小鼠，F(xiàn)GFR4受到阻滯的小鼠荷瘤的體積和重量明顯減小，即FGFR4抑制劑在體內(nèi)也具有抑制腫瘤增殖的作用（如圖3）。

圖3. FGFR4阻滯后抑制小鼠荷瘤的生長

      成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）在Klotho和HSPG共同作用下與FGFR形成復(fù)合體，導(dǎo)致FGFR胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域自磷酸化，從而激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如圖4)，如MAPK和PI3K/AKT信號通路，MAPK信號通路主要跟FGFR介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)，而PI3K/AKT信號通路主要跟細(xì)胞的運(yùn)動性和存活相關(guān)。

圖4. FGFRs信號通路圖

      阻斷配體與受體的結(jié)合或是阻斷胞內(nèi)激酶信號的傳遞從而抑制FGFR4信號通路的靶向藥物，可以有效治療FGFR4表達(dá)異常的腫瘤患者，臨床上正在研究的此類藥物包括小分子激酶抑制劑、單克隆抗體、配體捕獲蛋白和shRNA等。但是能夠高效特異性抑制FGFR4的小分子抑制劑數(shù)目不多，研究高效高特異性且不良反應(yīng)低的藥物依然任重道遠(yuǎn)。目前圣和藥業(yè)正在研究的新型FGFR4抑制劑（專利號：WO 2018205916）具有高選擇特異性，有望為腫瘤患者帶來新的福音。