對于膽管癌患者來說，去年可謂是里程碑的一年，Pemigatinib的獲批使得膽管癌的治療不再局限于手術(shù)和放化療，膽管癌靶向治療終于有了姓名！FGFR這一靶點(diǎn)也隨之進(jìn)入大眾視野。未來這段時(shí)間，小編會帶領(lǐng)大家一起梳理下，F(xiàn)GFR靶點(diǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)、藥物和研究。今天，我們先一起來看看這一靶點(diǎn)是如何脫穎而出的呢？
1、FGFR靶點(diǎn)簡介
成纖維細(xì)胞生長因子受體（Fibroblast growth factor receptors）是一類典型的受體酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。FGFR在許多生理過程中發(fā)揮重要作用，如胚胎形成、血管生成、損傷修復(fù)等。近年來，不少研究表明FGFR對某些癌癥的發(fā)生發(fā)展的至關(guān)重要。在人體內(nèi)，FGF/FGFR通路的異常激活可以使腫瘤細(xì)胞以生長信號"自給自足"的方式維持生長，促進(jìn)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成，并推動腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對治療的耐受。這些研究結(jié)果使得FGFRs成為越來越具有吸引力的癌癥治療新靶點(diǎn)。
2、FGFR與腫瘤的關(guān)系
FGF配體由腫瘤細(xì)胞以自分泌方式產(chǎn)生，自分泌循環(huán)可以通過FGFR表達(dá)或通過增加FGF配體的表達(dá)來建立?；|(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞釋放的FGF可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)血管生成，參與機(jī)體的生理功能。
（3） FGFR因染色體重排融合而引發(fā)受體異常激活。。
3、FGFR異常改變的頻率
2016年ClinicalCancer Research發(fā)表了研究者對4853例實(shí)體瘤案例的測序分析，F(xiàn)GFR的功能異常可見于7.1%的腫瘤樣本中，其中66%為基因擴(kuò)增、26%為基因突變，8%呈現(xiàn)染色體重排；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在發(fā)病患者中占比為3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。FGFR2和FGFR3發(fā)生點(diǎn)突變比較普遍，如果進(jìn)一步按瘤種細(xì)分，F(xiàn)GFR2突變常見于子宮內(nèi)膜癌 (10-12%)，非小細(xì)胞肺癌(4%)，胃癌(4%)，尿路上皮癌 (2%)，F(xiàn)GFR3突變常見于非肌肉侵入性尿路上皮細(xì)胞癌(75%)，高浸潤性尿路上皮細(xì)胞癌(15%)，宮頸癌(5%)。
在膽道癌中，導(dǎo)致FGF/FGFR信號通路異常激活的原因更多是FGFR融合突變。據(jù)報(bào)道，膽道癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合突變。這些患者很有可能對FGFR抑制治療敏感，研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。
4、膽管癌針對FGFR靶點(diǎn)在研藥物
在最近的臨床試驗(yàn)中，針對FGFR融合(幾乎只在肝內(nèi)膽管癌中出現(xiàn))顯示出了有臨床意義的益處，大約20%的iCCAs患者中存在FGFR基因融合。去年4月，Pemigatinib獲批膽管癌二線治療正式打開了這一局面，使得研究人員針對FGFR2融合藥物的研發(fā)更有信心。
FGFR酪氨酸激酶抑制劑中，除了FGFR抑制劑厄達(dá)替尼、Pemigatinib以外，infigratinib也開始在各大會議上嶄露頭角，2020年1月初，infigratinib被FDA授予快速通道資格。除了上述一代FGFR抑制劑外，二代藥物ICP-192、TAS-102也已開展相應(yīng)研究并已有結(jié)果公布。
到目前為止，高效特異性靶向FGFR2融合的小分子抑制劑為數(shù)不多，且目前，僅有一款藥物獲批膽管癌，后線治療仍未可知。因此基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計(jì)高效高特異性靶向FGFR2且低不良反應(yīng)的藥物任重道遠(yuǎn)。
