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2020年4月18日，美國FDA正式宣布加速批準(zhǔn)Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑Pemigatinib上市，用于治療FGFR2基因融合或其他重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者。

Pemigatinib作為膽管癌治療史上首款獲批的靶向藥物，它的上市，填補(bǔ)了膽管癌靶向治療的空白，正式開啟了膽管癌靶向治療的大門，意味著膽管癌唯化療時(shí)代的終結(jié)。同時(shí)Pemigatinib是一個(gè)FGFR抑制劑，也是繼去年Erdafitinib獲批用于膀胱癌之后的第二個(gè)FGFR抑制劑，這也意味著當(dāng)前FGFR靶點(diǎn)治療正在逐漸崛起。

在此之前，大家可能都沒聽說過FGFR是什么，今天就跟隨邱醫(yī)生一起來了解一下FGFR靶點(diǎn)治療以及相關(guān)的藥物研究進(jìn)展吧。

什么是FGFR?

FGFR，中文名是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 這4種亞型以及一些異構(gòu)分子，各亞型均具有與配體結(jié)合的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和受體磷酸化的胞內(nèi)區(qū)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，是負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖和分化的酪氨酸激酶信號(hào)通路的一部分。它們通過與18種不同的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)形成三元復(fù)合物，進(jìn)而引發(fā)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的生理過程，如：胚胎發(fā)育(embryonic and fetal development)，傷口愈合(wound healing)和血管生成(angiogenesis)等。FGFR分子改變可導(dǎo)致異常的FGF/FGFR信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、新血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡等，這與廣泛的人類惡性腫瘤有關(guān)。FGFR常見的突變類型包括基因擴(kuò)增/融合/缺失突變。

FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過配體依賴機(jī)制或者獨(dú)立機(jī)制致癌：

a. FGFR基因擴(kuò)增，導(dǎo)致蛋白過表達(dá)，受體積累，下游信號(hào)通路被激活；

b. 激活突變，導(dǎo)致受體在沒有配體的情況下增加二聚，或激酶域的組成性激活；

c. 致癌融合，導(dǎo)致受體以不依賴配體的方式過度活化；

d. 自分泌或旁分泌信號(hào)，F(xiàn)GFRs 可以通過其配體以一種自主的方式過度刺激, 即腫瘤細(xì)胞 (淺藍(lán)色) 或基質(zhì)隔間 (深藍(lán)色) 分泌FGF；

e&f. 血管生成&EMT，腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞分泌的FGFs可促進(jìn)血管生成(e)或上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT;f)，兩者都與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。

g. 下游信號(hào)通路超活化

哪些腫瘤患者會(huì)有FGFR基因異常?

2016年，一項(xiàng)納入4853例癌癥患者的基因測(cè)序研究顯示：7.1%的癌癥患者，F(xiàn)GFR基因都有異常，最常見的是FGFR1基因擴(kuò)增，占了50%。

膀胱癌患者的FGFR基因異常的比例最高，為32%，乳腺癌為18%，子宮內(nèi)膜癌13%，肺鱗癌13%，卵巢癌9%。除此之外，在其他的一些腫瘤患者人群中，也檢測(cè)到了一定比例的FGFR基因的異常。這意味著，F(xiàn)GFR抑制劑的進(jìn)一步研發(fā)，能夠使很大一部分患者人群從中獲益。

一項(xiàng)針對(duì)中國患者的回顧性研究納入了超過10000例、覆蓋16個(gè)癌種。結(jié)果顯示：在所有發(fā)生FGFR變異的患者中，F(xiàn)GFR1最高發(fā)，隨后是FGFR3、FGFR2，最后是FGFR4。發(fā)生兩種或以上變異形式的患者為8%左右。對(duì)于中國人群而言，發(fā)生FGFR變異相對(duì)校多的癌種包括：結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌和食道癌等。

結(jié)直腸癌中：FGFR1>>FGFR3，F(xiàn)GFR2、4變異占比較少

胃癌中：FGFR2變異最多，F(xiàn)GFR1、3變異相近

此外，大約一半的癌種中未檢出FGFR4變異

所有FGFR變異的患者中，F(xiàn)GFR3 基因突變 （R248C、S249C、G370C、Y373C）和 FGFR2/3 基因融合患者的比例約為6%

不同變異類型的占比為：擴(kuò)增>突變>融合

FGFR的變異類型也存在癌種差異，結(jié)直腸癌和乳腺癌以FGFR1擴(kuò)增為主

胃癌以FGFR2擴(kuò)增為主。

針對(duì)各個(gè)癌種的FGFR抑制劑有哪些?

目前國內(nèi)外已獲批的FGFR抑制劑不多，還有很多正在獲批的路上，主要有以下這些：

已獲批的FGFR抑制劑僅有2個(gè)，分別針對(duì)膀胱癌、膽管癌

第一個(gè)上市的FGFR靶向藥：Erdafitinib（厄達(dá)替尼）

針對(duì)膀胱癌當(dāng)前國內(nèi)未上市

厄達(dá)替尼于2019年4月12日獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療鉑類化療后疾病進(jìn)展的且具有FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者。

厄達(dá)替尼的獲批，主要基于一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)一共招募了87名患者，其中1/4接受過PD-1/PD-L1抗體等藥物，使用厄達(dá)替尼治療的總體有效率為32.2%。副作用方面：3-4級(jí)不良反應(yīng)主要是手指甲脫落、口腔炎、手足綜合征以及甲溝炎等。

對(duì)于厄達(dá)替尼，另一項(xiàng)納入187名晚期實(shí)體瘤的一期臨床試驗(yàn)，也值得關(guān)注：26名膀胱癌患者，有效率為46.2%；療效維持的中位時(shí)間是5.6個(gè)月；11名膽管癌患者，有效率為27.3%，療效維持的中位時(shí)間是11.4個(gè)月。副作用方面：絕大多數(shù)都是1-2級(jí)輕微的，常見的表現(xiàn)形式是：口干、高磷血癥、呼吸困難等。

開啟膽管癌靶向治療的大門：Pemigatinib

針對(duì)膽管癌當(dāng)前國內(nèi)未上市

Pemigatinib于2020年4月18日，獲美國FDA正式批準(zhǔn)上市，用于治療FGFR2基因融合或其他重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者。該藥的獲批，主要基于一項(xiàng)二線治療晚期膽管癌患者的Ⅱ期臨床研究：FIGHT202研究。該研究分為3個(gè)隊(duì)列：A組是FGFR2融合/重排（n=107），B組是其他FGFR突變（n=20），C組是非FGFR突變（n=18）。

結(jié)果顯示，A組ORR（客觀緩解率）為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR（疾病控制率）為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的患者對(duì)藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時(shí)間也長(zhǎng)得多。A組的中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為7.5個(gè)月， 中位PFS（無進(jìn)展生存期）和中位OS（總生存期）分別為6.9和21.1個(gè)月。

該項(xiàng)研究已于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）正式發(fā)表

在研的FGFR抑制劑僅有N個(gè)，覆蓋多個(gè)瘤種

Infigratinib(BGJ398)  【膽管癌 & 肺鱗癌等】

靶向FGFR的元老級(jí)人物

Infigratinib(BGJ398)是最早開啟臨床試驗(yàn)的FGFR靶向藥之一，在Infigratinib的一期臨床試驗(yàn)中，入組了132名晚期實(shí)體瘤患者，其中：33名晚期尿路上皮癌患者，有效率為36%，包括1位患者腫瘤完全消失；21名FGFR擴(kuò)增的肺鱗癌，控制率為58.9%。

2020年1月初，Infigratinib (BGJ398)被FDA授予快速通道資格，用于一線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的的晚期膽管癌。Infigratinib是一種口服給藥的FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。在2019ASCO的一項(xiàng)一線化療治療膽管癌研究中，F(xiàn)GFR基因異常中，F(xiàn)GFR2融合最常見占了78%，其次是FGFR2突變（14%）、FGFR3突變(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1擴(kuò)增(2%)。在2019ASCO另一項(xiàng)研究中也提到約15%的膽管癌患者可以檢測(cè)到FGFR2基因融合。該藥的試驗(yàn)納入了71例FGFR2融合/易位的患者?；颊呙咳湛诜?25mg的Infigratinib，口服21天，28天為一周期。總體患者人群中，確認(rèn)的ORR為26.9%，DCR為83.6%，中位DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）為5.4個(gè)月，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為6.8個(gè)月，中位OS（總生存期）為12.5個(gè)月。

TAS-120 【膽管癌】

控制率近100%

TAS-120是第二代的FGFR靶向藥，用于治療經(jīng)一代FGFR抑制劑治療后耐藥的膽管癌患者。目前還處在初步的療效探索階段，一項(xiàng)臨床研究入組了4名接受一代藥BGJ398治療起效但是后來有耐藥的膽管癌患者，再接受TAS-120治療。結(jié)果顯示：2名患者出現(xiàn)客觀緩解，另外2名患者疾病穩(wěn)定。這4名患者，接受第一代FGFR靶向藥治療后，腫瘤均出現(xiàn)40-70%的縮小，療效維持的時(shí)間從5.6個(gè)月到12.6個(gè)月不等。耐藥后，2名患者直接使用了二代靶向藥TAS-120，另2名患者中間接受過放化療等治療。這四位患者，接受TAS-120治療后：

●  1名患者，腫瘤縮小了76.7%，療效維持了近16個(gè)月；

●  2名患者腫瘤分別縮小了22.2%和47.4%；

●  1名患者腫瘤出現(xiàn)了輕微的增大，增大了8.3%，判定為疾病穩(wěn)定，療效維持了8.3個(gè)月。

從這個(gè)數(shù)據(jù)來看，TAS-120用于治療經(jīng)一代FGFR抑制劑治療后耐藥的膽管癌患者療效控制率達(dá)到了驚人的100%，當(dāng)然，目前樣本量還是太小，如果后續(xù)有更大樣本量的數(shù)據(jù)證實(shí)上述結(jié)論，TAS-120的未來還是相當(dāng)可期的。

BLU-554 【肝癌】

值得關(guān)注

BLU-554，是一個(gè)處在臨床試驗(yàn)階段的新型靶向藥，作用靶點(diǎn)是FGFR4(與FGF19配對(duì))，目標(biāo)人群為FGF19擴(kuò)增或高表達(dá)亞型的晚期肝癌患者。因FGFR4結(jié)構(gòu)的特殊性，能被BLU-554“精準(zhǔn)識(shí)別”，且BLU-554對(duì)其它FGFR同源蛋白幾乎無抑制性，這大大的降低了藥物濃度，理論上副作用更小?；诖耍珺LU-554是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。

I期數(shù)據(jù)初步結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)截止時(shí)共有77例患者按照RECISIST1.1(研究者評(píng)定的療效)接受了療效評(píng)估的患者中。在38例FGF19免疫組化陽性(IHC+)患者中，6例(16%)患者根據(jù)RECIST1.1評(píng)估為確認(rèn)的客觀緩解。26例(68%)患者獲得疾病控制，18例(49%)患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減小(根據(jù)靶病灶縮減衡量)見圖?；?7例患者的藥物安全性分析顯示：大多數(shù)不良事件(AE)為1或2級(jí)，副作用可控。這組數(shù)據(jù)符合BLU-554藥物原理，BLU-554初步實(shí)現(xiàn)了對(duì)肝癌的 “分而治之”初衷，對(duì)肝癌的治療有重要意義。值得一提的是，這是大部分患者為2線或多線后的治療數(shù)據(jù)，一線使用可能效果更佳。

Rogaratinib【非小細(xì)胞肺癌】

疾病控制率64%

2019年ASCO摘要中收錄了泛FGFR抑制劑Rogaratinib的數(shù)據(jù)（摘要號(hào)e20661）。研究納入了40例FGFR在mRNA中陽性的晚期NSCLC患者。ORR為5.6%（1例反應(yīng)持續(xù)了16個(gè)月以上），DCR為64%。藥物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分為輕中度AE。

AZD4547【肺鱗癌】

疾病控制率39%

AZD4547是也一種有效的選擇性FGFR1-3抑制劑，在肺鱗癌領(lǐng)域也有研究報(bào)道。一項(xiàng)AZD4547單藥治療肺鱗癌的Ⅰb期國際多中心試驗(yàn)，共有13例可評(píng)估療效的肺鱗癌患者，所有患者均為Ⅳ期肺鱗癌，F(xiàn)ISH檢測(cè)為FGFR1擴(kuò)增，所有患者均接受過一線化療后疾病進(jìn)展。入組患者接受AZD4547治療，劑量為80mg，每日口服2次，每21天一個(gè)周期。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例可評(píng)估療效的患者中，1例患者部分緩解（PR,8%），4例患者病情穩(wěn)定（SD,31%），DCR為39%，中位OS為4.9個(gè)月。

Dovitinib（多韋替尼） 【肺鱗癌等】

疾病控制率50%

多韋替尼是一種口服有效的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,可直接作用于腫瘤細(xì)胞以及為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)支持的血管和基質(zhì),它對(duì)多種生長(zhǎng)因子有抑制作用,如 VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFRB, e-ChemicalbookKIT, Ret, TraA和csf-1。

目前多韋替尼正處于臨床三期,臨床研究表明,它對(duì)乳腺癌、尿路細(xì)胞癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤均有明顯治療效果。隨著臨床硏究的深入,有望擴(kuò)展其腫瘤治療范圍。2018年,近日,美國食品與藥物管理局(FDA)孤兒藥辦公室已將多韋替尼治療腺樣囊性癌( AdenoidCysticcarcinoma,AdCC)的孤兒藥資格認(rèn)定從羅氏公司( Novartis)轉(zhuǎn)給OV公司。OV公司擁有其全球開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占權(quán),正基于來自患者活檢和臨床結(jié)果的現(xiàn)有數(shù)據(jù)開發(fā)多韋替尼的藥物應(yīng)答預(yù)測(cè)因子(DRP?),計(jì)劃用于回顧性和前瞻性地甄別現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中對(duì)多韋替尼治療有應(yīng)答和無應(yīng)答的患者。

多韋替尼在肺鱗癌領(lǐng)域的探索性研究，納入人群為FGFR1擴(kuò)增的晚期肺鱗癌患者。多韋替尼給藥后的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為2.5個(gè)月。ORR為11.5%，DCR為50%，3例患者疾病部分緩解(PR)。3例PR患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為4.5、5.1和6.1個(gè)月。在一次15.7個(gè)月的中位隨訪后，中位OS為5.0個(gè)月，PFS為2.9個(gè)月。

Lucitanib（AL-3810）  【乳腺癌等】

乳腺癌疾病控制率達(dá)100%！

Lucitanib （AL-3810）是 VEGFR 和 FGFR 的雙重抑制劑，有效和選擇性地抑制VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR2，IC50分別為7 nM，25 nM，10 nM，17.5 nM，82.5 nM。它是一款靶向FGFR1–3、VEGFR1–3和PDGFRα/β的三靶點(diǎn)口服小分子激酶抑制劑，由中國科學(xué)院上海藥物研究所與其合作伙伴聯(lián)合研究，海和生物負(fù)責(zé)中國的臨床開發(fā)。臨床前研究顯示該化合物在體外及多種動(dòng)物腫瘤模型中均顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性。在歐洲開展的臨床研究顯示該化合物對(duì)包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等在內(nèi)的惡性腫瘤都具有療效且安全可控。目前海和生物正在中國多家中心開展Lucitanib的臨床研究。

一項(xiàng)研究納入人群為晚期實(shí)體瘤患者?？?cè)巳旱腛RR為28%，DCR為52%，中位PFS為31.6周，中位DOR為39周。FGF異常患者的ORR為30.4%，DCR為78.2%，中位PFS為32.1周，中位DOR為48.7周。在FGF異常的乳腺癌亞組中，ORR為50%，DCR為100%，中位PFS為40.4周，中位DOR為48.7周。

對(duì)于國內(nèi)的患者來說，以上這些藥物，國內(nèi)還未獲批，所以目前都還沒辦法正常購買使用，但是有很多的臨床研究正在開展或是即將開展，邱醫(yī)生大致整理了一下，僅供參考。對(duì)于很多患者來說，機(jī)會(huì)只有一次，錯(cuò)過就不再有了，詳細(xì)的可以添加邱立新醫(yī)生進(jìn)行咨詢。

免費(fèi)用藥機(jī)會(huì)：