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近十年來，基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控被認(rèn)為是填補(bǔ)復(fù)雜疾病研究空白的一種新機(jī)制。異常的表觀遺傳改變可能有助于人類疾病的發(fā)展。肥胖是多種慢性疾病的一個(gè)公認(rèn)危險(xiǎn)因素，包括腦血管病、心血管疾病和癌癥等。雖然全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了大量與肥胖相關(guān)的基因，但這些基因研究只能解釋肥胖變異中有限的一部分，對(duì)于肥胖癥的表觀遺傳基礎(chǔ)我們知之甚少，尤其是在早期發(fā)育階段，如青春期。我們需要更徹底地了解與肥胖易感性有關(guān)的因素，為肥胖以及相關(guān)疾病的預(yù)防治療提供支持。

為了探索與體重有關(guān)的潛在表觀遺傳因素，來自賓夕法尼亞大學(xué)和北卡羅萊納大學(xué)的研究人員利用靶向亞硫酸氫鹽測(cè)序，對(duì)250多位健康兒童的外周血白細(xì)胞DNA甲基化情況進(jìn)行了分析，并識(shí)別了數(shù)千個(gè)與參與者體重指數(shù)（BMI）百分?jǐn)?shù)有關(guān)的CpG位點(diǎn)。研究表明，那些與BMI相關(guān)的DNA甲基化位點(diǎn)在11個(gè)與肥胖相關(guān)的基因中被過度表達(dá)，其中一個(gè)名為 SIM1基因的甲基化標(biāo)記，與高于正常值的BMI顯著相關(guān)。肥胖相關(guān)基因的DNA甲基化可能與青少年肥胖風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。2月14日，相關(guān)研究成果發(fā)表在Scientific Reports上。

研究團(tuán)隊(duì)從賓夕法尼亞州391名兒童隊(duì)列中取樣，其年齡在5至12歲之間，平均跟蹤時(shí)間約為8年。隨著研究的進(jìn)行，最終隊(duì)列縮小為263位參與者，其中有5名體重不足，162名體重正常，54名超重以及42名被認(rèn)為肥胖。研究人員利用改良的亞硫酸氫鹽測(cè)序?qū)?63份有足夠白細(xì)胞的DNA樣本進(jìn)行了測(cè)序，并分析了基因組的甲基化模式。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)也在參與者中尋找了DNA甲基化與BMI的關(guān)系，分析了超過165,000個(gè)CpG位點(diǎn)的信息，包括約103,500個(gè)基因內(nèi)CpG位點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，隊(duì)列中青少年體重似乎與肥胖相關(guān)基因的DNA甲基化模式相吻合。5,669個(gè)基因內(nèi)CpG位點(diǎn)的甲基化水平與參與者的BMI百分位數(shù)組相對(duì)應(yīng)，包含了此前研究中11個(gè)肥胖相關(guān)基因的28個(gè)甲基化標(biāo)記。肥胖相關(guān)基因在103,466個(gè)基因內(nèi)CpG位點(diǎn)顯著富集，考慮到CpG位點(diǎn)在全基因組更廣泛的分布，研究人員認(rèn)為，肥胖相關(guān)基因在BMI相關(guān)甲基化標(biāo)記中富集。

圖：肥胖相關(guān)基因中DNA甲基化水平提高10%與BMI百分?jǐn)?shù)關(guān)聯(lián)的前15個(gè)顯著位點(diǎn)

研究人員進(jìn)一步研究了肥胖相關(guān)基因位點(diǎn)特異性甲基化水平與BMI百分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，并總結(jié)了肥胖相關(guān)基因中DNA甲基化水平提高10%與BMI百分?jǐn)?shù)有關(guān)聯(lián)的前15個(gè)顯著位點(diǎn)。研究人員觀察到，在該健康青少年隊(duì)列中，肥胖相關(guān)基因在外周血白細(xì)胞中DNA甲基化的聚集變化與肥胖有關(guān)。此外，BMI百分?jǐn)?shù)的顯著上升與6號(hào)染色體SIM 1基因的一個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化的增加相吻合，這是新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)位點(diǎn)。此前該基因被認(rèn)為與下丘腦的能量穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元分化有關(guān)。

研究人員表示，已有的研究發(fā)現(xiàn)或許高估了相關(guān)的關(guān)聯(lián)程度，但該研究也有可能為今后DNA甲基化和肥胖研究提供潛在的靶點(diǎn)。該研究需要更大樣本進(jìn)行進(jìn)一步的縱向研究，需要進(jìn)行此類調(diào)查，以確認(rèn)該發(fā)現(xiàn)并更深入了解這種關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系，以及DNA甲基化水平變異的可能來源。

肥胖已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的重要因素之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約44%的糖尿病，23%的缺血性心臟病以及7%~41%的特定癌癥是由肥胖引起的。雖然此前也有關(guān)于肥胖與DNA甲基化的研究，但該研究是第一次在具有代表性的青少年樣本中調(diào)查這種關(guān)聯(lián)，并且研究的為健康人群，避免了年齡和心血管疾病等對(duì)DNA甲基化狀態(tài)的影響，對(duì)今后的公眾健康研究有更廣泛的影響。

參考資料：

1. Obesity-Related Gene Methylation Changes Connected to BMI in Healthy Adolescents

2. Association between DNA methylation in obesity-related genes and body mass index percentile in adolescents

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