肺癌突變靶點及相關(guān)靶向藥物
基因 | 常見突變 | 相關(guān)靶向藥物 |
EGFR | L858R exon 19del T790M | 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奧希替尼等EGFR |
KRAS | Exon2/3/4突變 | TKI耐藥、MEK抑制劑等 |
HER2 | 擴增Exon20ins | 曲妥珠單抗、波奇替尼 |
ALK | 融合 | 克唑替尼、色瑞替尼等 |
ROS1 | 融合 | 克唑替尼、色瑞替尼等 |
MET | 擴增Exon14 skipping | 克唑替尼、Capmatinib等 |
BRAF | V600E | 達拉菲尼、威羅菲尼等 |
RET | 融合 | 凡德他尼、卡博替尼等 |
《非小細胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》（以前版本）及CSCO《原發(fā)性肺癌診療指南2018版》均推薦除NTRK的8個基因
NTRK基因
NTRK是神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶。原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達 。神經(jīng)營養(yǎng)因子與TRK蛋白質(zhì)結(jié)合后可誘導(dǎo)受體二聚體化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信號級聯(lián)通路。TRK信號通路的改變包括基因融合、蛋白過度表達或單核苷酸改變，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是許多腫瘤的致病原因，特別是NTRK基因的融合，是目前其中最明確的致癌原因。
NTRK基因融合在多種腫瘤類型中被發(fā)現(xiàn)，但發(fā)生率較低。據(jù)估計，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同時存在。2018年ESMO大會上公布的一項研究發(fā)現(xiàn)大約0.3%的中國實體瘤患者中存在NTRK基因融合，且NTRK基因融合更常見于非小細胞肺癌（0.3%）和結(jié)直腸癌（1.4%）。
NTRK在不同癌種中的發(fā)生率
NTRK基因的靶向治療藥物
1 Larotrectinib
Larotrectinib是第一個口服、針對17種不同腫瘤、兒童和成年人都可以用的廣譜靶向藥。Larotrectinib已被證明在不限年齡和腫瘤類型的TRK融合癌癥患者中，具有持久的抗腫瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。簡單來講這個新藥不需要考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域，這就意味著不管什么癌種（組織/細胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Larotrectinib進行治療。TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，Larotrectinib通過抑制激酶活性，進而抑制癌癥生長。此次NCCN指南更新主要參考《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇研究結(jié)果：一項對 NTRK 基因融合陽性患者（55例）的研究顯示：拉羅替尼（larotrectinib）的總體應(yīng)答率為75% （95% CI, 61% -85%）。
2018年11月27日，F(xiàn)DA加速批準拉羅替尼上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。
2019年1月14日，拉羅替尼在中國申報臨床試驗（IND），并獲得受理。相信不久的將來拉羅替尼就會在國內(nèi)上市，給那些有NTRK融合的患者帶來一線希望。
2 Entrectinib（未上市）
2月19日，美國FDA授予廣譜抗癌藥多激酶抑制劑Entrectinib（RXDX-101，中文名恩曲替尼）新藥申請的優(yōu)先審查認定，該藥由美國羅氏制藥Genentech公司研制。其適應(yīng)癥是作為對具有NTRK融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的選定成人或兒童患者，以及具有ROS1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。根據(jù)處方藥使用者費用法，預(yù)計FDA將在2019年8月18日之前做出審批決定。目前，拉羅替尼和恩曲替尼是治療TRK基因突變的第一選擇。
肺癌患者如何進行NTRK基因檢測？
肺癌患者在服用拉羅替尼之前必須要先進行NTRK融合基因檢測。TRK融合包括TRKA （NTRK1）（約占45%）、TRKB （NTRK2）（約占2%）和TRKC（NTRK3）（約占53%），肺癌中常見的融合類型是 TPR-NTRK1融合。那應(yīng)該用什么檢測方法進行檢測呢？
NTRK1/2/3基因融合類型
目前，有多種方法可用于檢測NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。各種方法都有其優(yōu)缺點，小晶在這里推薦NGS檢測技術(shù)，原因有三：
一，目前FISH和IHC沒有商業(yè)化的試劑盒產(chǎn)品，同時這兩種技術(shù)需要的樣本類型必須是組織樣本，這就帶來了很大的局限性和不確定性。而NGS技術(shù)既可以用組織樣本，也可以用血液樣本；
二，此外，NGS技術(shù)可以檢測NTRK基因的耐藥位點，為臨床提供耐藥信息（目前第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經(jīng)在進行臨床試驗，可對應(yīng)NTRK基因出現(xiàn)耐藥突變的情況）；
三，IHC、FISH和PCR技術(shù)均不能檢測融合伴侶基因。
此次NCCN指南更新參考的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究也是使用NGS方法，因此建議大家選用NGS技術(shù)檢測NTRK融合。
選擇檢測機構(gòu)很重要
參考文獻：
1.Qi Ling ,BixunLi,Xu Wu. Hongbiao Wang , et al. the landscape of ntrk fusion in chinese solidtumor patients, 2018,ESMO.doi:https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/The-landscape-of-NTRK-fusions-in-Chinese-solid-tumor-patients
2.Alexander Drilon,et,al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.NEJM,2018.doi:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448
3. Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med, 2018. 378(8): p. 731-739.
4. Burki, T.K., Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers. Lancet Oncol, 2018.
5. Vaishnavi, A., A.T. Le, and R.C. Doebele, TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov, 2015. 5(1): p. 25-34.
