編者按：腎臟疾病是一個值得關(guān)注的全球性公共衛(wèi)生問題。在全球范圍內(nèi)，糖尿病腎?。―KD）是尿毒癥的首位病因。對于糖尿病患者而言，保護其腎臟到底何時才算最晚？2019年5月10日，北大糖尿病論壇“糖尿病微血管并發(fā)癥的精準(zhǔn)診治——DKD”專場上，北京大學(xué)第一醫(yī)院張宏教授就保護糖尿病腎臟的最晚時機作了專題解析，強調(diào)了保護糖尿病患者腎臟的三個階段。
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DKD的篩查與診斷
DKD是由糖尿病引起的慢性腎病（CKD），臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或）腎小球濾過率（GFR）進行性下降為主要特征，可進展為終末期腎?。‥SRD）。DKD的自然病程如圖1所示，蛋白尿及GFR是DKD發(fā)生和進展的重要臨床標(biāo)志。就篩查而言，1型糖尿?。═1DM）患者應(yīng)在糖尿病診斷5年后定期進行腎臟病篩查；2型糖尿?。═2DM）患者在診斷時即可能伴有腎病，確診T2DM后應(yīng)立即進行腎臟病變篩查，且以后應(yīng)每年至少篩查1次。DKD的早期評估指標(biāo)包括尿白蛋白、eGFR，以及尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白或腎臟超聲等影像學(xué)檢查等。
圖1. DKD的自然病程
就診斷而言，若在排除其他原因?qū)е碌腃KD前提下，T1DM及T2DM患者出現(xiàn)微量白蛋白尿或大量白蛋白尿或eGFR下降，若同時合并有糖尿病視網(wǎng)膜病變可以臨床診斷為DKD。需注意的是，糖尿病患者合并腎臟損害，除DKD外還可能由非糖尿病腎病（NDKD）引起。因此，糖尿病合并腎臟損害不一定都是DKD。其中，糖尿病患者中NDKD的患病率為16%~83%，DKD合并NDKD的患病率為3%~46%。因此，糖尿病合并腎臟損害必要時需要進行腎臟穿刺活檢，腎活檢適應(yīng)證包括：尿沉渣顯示活動性血尿、突發(fā)水腫和/或大量蛋白尿、短期內(nèi)腎功能迅速下降，尤其不伴視網(wǎng)膜病變時，腎穿刺活檢可以鑒別糖尿病伴NDKD或者DKD同時合并其他腎臟病。目前，經(jīng)皮腎穿刺活檢是DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，臨床實踐中，我們可根據(jù)GFR及蛋白尿分級對DKD患者進行腎病進展風(fēng)險的評估（圖2）。總之，DKD就篩查和診斷而言，沒有最晚時機，而是應(yīng)該盡早進行。
圖2. KDIGO2012: 根據(jù)GFR和蛋白尿分級對DKD患者進行腎病進展風(fēng)險評估
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DKD發(fā)生和進展的危險因素
隨著對糖尿病引發(fā)腎病機制的再認(rèn)識，人們發(fā)現(xiàn)DKD的發(fā)生是多種危險因素相互協(xié)同累積作用的結(jié)果?，F(xiàn)有證據(jù)表明，引發(fā)DKD的危險因素可分為糖尿病相關(guān)因素（糖尿病病程、血糖不達標(biāo)和糖尿病視網(wǎng)膜病變等）、腎功能相關(guān)因素（白蛋白尿和/或eGFR下降）、心血管疾病危險因素（高齡、高血壓、脂代謝紊亂、肥胖等）及其他（尿酸升高等）。其中，有些因素是可以糾正的，如生活方式、胰島素抵抗、高尿酸血癥等；有些因素?zé)o法糾正，如遺傳、種族、糖尿病病程、家族史等。因此，糖尿病患者除了需要監(jiān)測血糖水平、定期進行眼底檢查以外，對于腎功能正常且無蛋白尿的患者也應(yīng)長期且定期監(jiān)測尿蛋白、腎功能，并對DKD發(fā)生和進展的危險因素（如心血管疾病相關(guān)危險因素和尿酸水平等）進行監(jiān)測和評估，全面評估DKD風(fēng)險。也就是說，糖尿病患者DKD發(fā)生和進展的危險因素評估也沒有最晚時機，需要全程監(jiān)測和評估。
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DKD的防治策略
DKD治療的目的包括減少蛋白尿、延緩腎病進展、預(yù)防心血管疾病并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量。我們需要積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、綜合干預(yù)，并進行分階段管理。
綜合干預(yù)包括非藥物治療和藥物治療兩大方面。非藥物治療主要包括嚴(yán)格限鹽（鈉鹽攝入量不超過5 g/d），控制體重（肥胖或超重DKD患者體重應(yīng)保持正常水平，BMI<24 kg/m2）和低蛋白飲食（DKD患者應(yīng)避免過高的膳食蛋白質(zhì)攝入，不應(yīng)超過1.3 g/kg/d；腎臟功能有一定程度受損時需更嚴(yán)格，eGFR<30 ml/min/1.73 m2的DKD患者膳食蛋白質(zhì)攝入不超過0.8 g/kg/d）。此外，還應(yīng)對運動、戒煙和減輕體重等生活方式進行積極干預(yù)。
藥物治療主要涉及血糖控制、血壓控制及血脂管理三大方面。其中，血糖管理應(yīng)堅持個體化原則，目前尚缺乏強化降糖改善腎臟結(jié)局風(fēng)險的證據(jù)。一般來說，DKD患者血糖控制目標(biāo)為HbA1c≤7%，eGFR<60 ml/min/1.73 m2者可放寬至≤8%，老年患者可適當(dāng)放寬至≤8.5%。在血壓控制方面，對于伴有DKD尤其是白蛋白尿的患者，應(yīng)將血壓控制在130/80 mm Hg以下，老年患者舒張壓不宜低于60 mm Hg。降壓藥物應(yīng)首選ACEI/ARB，治療期間應(yīng)定期隨訪尿白蛋白肌酐比值（UACR）、血肌酐及血鉀水平。但是，目前并不推薦ACEI/ARB用于DKD的一級預(yù)防，也不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB。在血脂控制方面，DKD患者的血脂治療目標(biāo)為：有ASCVD病史或eGFR<60 ml/min/1.73 m2者LDL-C應(yīng)降至<1.8 mmol/L，其他患者降至<2.6 mmol/L；不推薦未使用他汀類藥物的透析患者開始他汀治療，但已開始他汀治療的透析患者可繼續(xù)使用，除非出現(xiàn)副作用。
在藥物治療方面，RAAS抑制劑是降低DKD患者腎臟復(fù)合終點風(fēng)險的有效藥物，但其用于一級預(yù)防仍存爭議。雖然近年來我們一直在探索糖尿病患者合并CKD的新治療策略，如基于潛在發(fā)病機制的腎臟新型靶點藥物（如：內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、抗炎抗纖維化制劑等）的臨床研究探索，但均未取得腎臟獲益的證據(jù)，在DKD特異性治療新方法方面并無突破性進展。然而，新近完成的有關(guān)新型降糖藥SGLT2抑制劑心血管結(jié)局的大型臨床研究試驗（EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS PROGRAM研究及DECLARE研究），在進行的事后分析研究或腎臟結(jié)局作為預(yù)設(shè)次要終點或探索性終點的研究中，提示SGLT2抑制劑延緩腎臟疾病進展，降低腎臟復(fù)合終點風(fēng)險，具有潛在腎臟獲益?？上驳氖?，2019年發(fā)布的CREDENCE研究是首個以腎臟結(jié)局作為主要終點事件的研究，研究證實了卡格列凈的腎臟硬終點獲益，成為20年來首個突破性的在伴有腎衰竭風(fēng)險的糖尿病患者中能延緩CKD進展的降糖藥物。相比已經(jīng)完成的SGLT2抑制劑的心血管結(jié)局研究，該研究入組患者基線腎功能水平更低、尿蛋白尿水平更高。而且亞組分析發(fā)現(xiàn)，在不同腎功能或蛋白尿水平的患者中卡格列凈治療均有顯著的腎臟結(jié)局獲益。展望未來，SGLT2抑制劑聯(lián)合RAAS抑制劑有望為DKD的治療帶來新希望。
結(jié)語
DKD作為糖尿病常見并發(fā)癥，是糖尿病患者死亡及心血管死亡的重要危險因素，并會為患者帶來巨大的醫(yī)療費用負(fù)擔(dān)。臨床實踐中，我們有必要強調(diào)積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、分階段管理、綜合干預(yù)，做好DKD的防治；而良好的生活方式以及有效的血糖、血壓、血脂控制則是防治DKD的關(guān)鍵。從現(xiàn)有研究證據(jù)來看，RAAS抑制劑及新型降糖藥SGLT2抑制劑是降低DKD患者腎臟復(fù)合終點風(fēng)險的有效治療策略，對改善T2DM患者和CKD患者的預(yù)后、減少腎衰竭風(fēng)險具有重要的臨床意義。
張宏，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，日本岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳系客座研究員。中華醫(yī)學(xué)專項人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、國家自然科學(xué)基金委杰出青年獲得者。
中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會常委；北京腎臟病學(xué)會副主任委員，兼任國際腎臟病學(xué)會（ISN）繼續(xù)教育顧問委員會（ISN CME Advisory Committee）委員，ISN姊妹腎臟中心（ISN-GO SRC）委員、ISN臨床試驗促進會（ISN-ACT）委員、ISN臨床研究委員會（ISN-CRP）委員，國際IgA腎病合作組專家委員會委員兼秘書長；亞太腎臟病學(xué)Nephrology責(zé)任編委。
研究方向：腎小球疾病的遺傳發(fā)病機制及診療策略。
主持多項國家及部委級課題和國際合作研究，是IgA腎病國際多中心研究TESTING研究的全球負(fù)責(zé)人，也是CREDENCE研究中國區(qū)負(fù)責(zé)人。指導(dǎo)的研究生2名獲全國優(yōu)博，1名獲北京市優(yōu)博，2名獲北京大學(xué)優(yōu)博。近5年發(fā)表SCI論文150余篇。
