文丨Pharma_LJ
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SGLT全稱為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，小腸黏膜上的被命名為SGLT-1，而腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT-2。血液中的葡萄糖通過腎小球?yàn)V過，又在腎小管被重吸收入血， SGLT-2負(fù)責(zé)90%的腎臟葡萄糖的重吸收。
正常人腎臟每天可以重吸收近100%的葡萄糖。而有證據(jù)表明2型糖尿病患者腎小管SGLT-2表達(dá)升高，腎糖閾升高，腎臟重吸收葡萄糖增加，結(jié)果進(jìn)一步升高了血糖。
圖表1：各降糖藥物靶部位
鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT-2）抑制劑是全新作用機(jī)制的降糖藥物，通過選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的 SGLT-2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖，同時(shí)可減重和降壓。其作用機(jī)制不依賴胰島素，在 2 型糖尿病的任何階段均可被應(yīng)用，但由于葡萄糖經(jīng)腎臟排入尿液，伴隨有腎功能損害、癥狀性低血壓、真菌感染等副作用。
圖表2：腎臟重吸收葡萄糖及SGLT-2抑制劑作用
糖尿病患者罹患心血管疾病危險(xiǎn)大，且用藥頻率、費(fèi)用較高，給患者帶來巨大負(fù)擔(dān)，而SGLT-2 抑制劑恩格列凈已被FDA證實(shí)可以顯著減少心血管事件。2015 年 ADA/EASD 聲明新增了有關(guān) SGLT-2 抑制劑聯(lián)合用藥的推薦， SGLT2 抑制劑被認(rèn)為是一種合適的二、三線用藥，可與二甲雙胍或其他藥物聯(lián)合使用。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）組織編寫的《2017版中國2型糖尿病防治指南》將SGLT-2抑制劑作為新型降糖藥首次納入治療路徑內(nèi)，并對于二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者，可早期聯(lián)合SGLT-2i治療。根據(jù)指南， SGLT-2抑制劑的降糖效果與二甲雙胍相當(dāng)，且有心血管增益，單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，存在優(yōu)勢。
圖表3：達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈分子式（左→右）
圖表4：埃格列凈、托格列凈、魯格列凈、伊格列凈分子式（左→右）
圖表5：SGLT-2抑制劑對比
SGLT-2抑制劑為口服降糖藥，降糖效果顯著，依從性好，同時(shí)憑借其特異性抑制肝糖原再吸收以及潛在的心血管獲益，自2012年首個(gè)SGLT-2抑制劑獲批后， SGLT-2抑制劑保持了快速增長，2017年全球銷售額達(dá)到26.32億美元，同比增長7.7%，2013-2017年CAGR達(dá)到198.9%，與此同時(shí)，市場份額也快速擴(kuò)張，2017年已占到糖尿病市場的6.5%。
此外，目前SGLT-2競爭格局良好，專利尚有一段時(shí)間過期，而DPP-4抑制劑藥物眾多、競爭激烈和面臨專利到期等因素，預(yù)計(jì)增速將大幅放緩。（詳見：口服DPP-4抑制劑市場格局：短期爆發(fā)式增長 難掩長期隱憂）EvaluatePharma預(yù)測，2022年SGLT-2抑制劑份額將超越DPP-4抑制劑（多個(gè)DPP-4抑制劑的專利到期），成為口服降糖藥的后起之秀。
圖表6：2022年各類非胰島素降糖藥銷售額（10億美元）及份額占比
目前SGLT-2抑制劑三分天下格局漸定，達(dá)格列凈異軍突起，恩格列凈前景明朗，而卡格列凈憑借市場先發(fā)優(yōu)勢，銷售額曾遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于達(dá)格列凈（Farxiga）和恩格列凈（Jardiance），但2017年開始負(fù)增長，這可能是由于FDA針對SGLT-2抑制劑屢次發(fā)出安全警告，亦受到恩格列凈的心血管增益獲批新適應(yīng)癥的沖擊。
圖表7：SGLT-2抑制劑各藥物市場份額（%）
2017年3月阿斯利康的達(dá)格列凈獲得CFDA批準(zhǔn)上市，成為我國批準(zhǔn)上市的首個(gè)SGLT-2抑制劑；2017年9月，勃林格殷格翰的恩格列凈、西安楊森的卡格列凈上市申請亦接連獲批。
SGLT-2抑制劑獲批時(shí)間較短，加之臨床推廣和招標(biāo)采購尚需一段時(shí)間，且進(jìn)入醫(yī)保前價(jià)格昂貴較難放量。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，達(dá)格列凈2017年樣本醫(yī)院銷售額為150萬元，估計(jì)全國銷售額近千萬。但糖尿病病程具有進(jìn)展性，需要長期服藥，口服降糖藥依從性更好，若口服降糖藥有較強(qiáng)的降糖效果，則更容易被患者青睞，此外SGLT-2抑制劑在心血管上的增益，臨床推廣順利展開后會迅速擠占口服降糖藥市場，未來潛力巨大。
根據(jù)CDE受理情況，卡格列凈、恩格列凈和達(dá)格列凈申報(bào)臨床數(shù)量已40余家，包括齊魯制藥、正大天晴、科倫藥業(yè)等，但尚無企業(yè)申報(bào)上市。
圖表8：卡格列凈仿制藥進(jìn)展情況（前五）
圖表9：恩格列凈仿制藥進(jìn)展情況（前五）
圖表10：達(dá)格列凈仿制藥進(jìn)展情況（前五）
國產(chǎn)新藥研發(fā)也如火如荼，已有多家藥企申報(bào)SGLT-2抑制劑新藥臨床，包括恒瑞醫(yī)藥的脯氨酸恒格列凈、江蘇萬邦的萬格列凈。
資料來源：中國2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、EvaluatePharm、IMS、上市公司公告、Diabetes、Clinical Diabetes、Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism、藥品說明書、FDA、CDE、Diabetes Ther、Drug Bank 、Bloomberg
編輯/排版丨花石
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