當(dāng)?shù)貢r(shí)間2019年6月11日，CAROLINA終點(diǎn)研究最終結(jié)果在美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2019年會(huì)重磅公布。該研究是唯一一項(xiàng)與活性對(duì)照藥相比的DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究，結(jié)果證實(shí)：①利格列汀與格列美脲相比不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)；②與格列美脲相比，利格列汀組低血糖事件發(fā)生率降低77%，并有適度的體重減輕。
利格列汀是每日一次服用的DPP-4抑制劑，能夠顯著降低2型糖尿病患者的血糖。可用于成人2型糖尿病患者，而無(wú)需考慮年齡、病程、種族、體重指數(shù)（BMI）、肝腎功能。在所有DPP-4抑制劑中，利格列汀的腎臟排泄率最低。
CAROLINA研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，從43個(gè)國(guó)家的600多個(gè)中心納入6033例2型糖尿病患者，中位隨訪超過(guò)6年，是DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)研究。該研究納入的患者中位病程6.2年，包括接受1~2種降糖藥治療者和初治患者，利格列汀劑量為5 mg每日一次。
最終，CAROLINA研究達(dá)到了利格列汀與格列美脲相比的非劣性主要終點(diǎn)——首發(fā)心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中（3P-MACE），利格列汀組主要終點(diǎn)發(fā)生率為11.8%（356例），格列美脲組為12%（362例）。研究中利格列汀的總體安全性數(shù)據(jù)與既往數(shù)據(jù)一致，并未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。
該研究中還分析了3P-MACE+不穩(wěn)定心絞痛住院（4P-MACE）的次要終點(diǎn)，利格列汀與格列美脲組分別為13.2%和13.3%。此外，與格列美脲組（10.2%）相比，利格列汀組有更多患者（16%）達(dá)到了次要復(fù)合療效終點(diǎn)。利格列汀與格列美脲有相似的降低糖化血紅蛋白（HbA1c）作用，但前者顯著降低了低血糖相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)77%（10.6%對(duì)37.7%）。利格列汀減少低血糖的作用在所有類型低血糖中都一致，包括嚴(yán)重低血糖和需住院的低血糖。利格列汀還較格列美脲組減輕了1.5 kg體重。
CAROLINA研究的獨(dú)特性在于這是唯一一項(xiàng)有活性對(duì)照藥的DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，如果需要加用另一種降糖藥，DPP-4抑制劑和磺脲類是常用的選擇。而本研究為醫(yī)生在選擇最佳降糖治療方案時(shí)提供了進(jìn)一步的支持。
除CAROLINA研究外，已公布結(jié)果的CARMELINA研究提供了迄今DPP-4抑制劑中最完善的長(zhǎng)期安全性證據(jù)。CARMELINA研究從27個(gè)國(guó)家的600多個(gè)中心納入6979例2型糖尿病患者，中位隨訪2.2年。研究也達(dá)到了主要終點(diǎn)，證實(shí)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用利格列汀或安慰劑的心血管安全性特征相似。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)分析同樣證實(shí)，利格列汀與安慰劑的腎臟安全性也相似。CARMELINA研究的總體安全性數(shù)據(jù)與既往一致，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。該研究還顯示，利格列汀與安慰劑的心衰住院率相似。
CAROLINA研究和CARMELINA研究擴(kuò)展了利格列汀的證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，為醫(yī)療工作者增加了在廣泛的2型糖尿病患者人群中長(zhǎng)期安全治療的信心。
加拿大多倫多大學(xué)Bernard Zinman教授：
CAROLINA研究與CARMELINA研究都是事件驅(qū)動(dòng)的利格列汀終點(diǎn)研究，夯實(shí)了DPP-4抑制劑的安全性和臨床應(yīng)用價(jià)值。二者區(qū)別在于：①CARMELINA研究為安慰劑對(duì)照，CAROLINA研究為活性藥對(duì)照；②CARMELINA研究隨訪2.2年，CAROLINA研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6年多；③CAROLINA研究納入的患者是2型糖尿病早期患者，而CARMELINA研究納入較晚期的高?；颊?。這兩項(xiàng)研究明確證實(shí)了從疾病早期到晚期，利格列汀在廣泛的糖尿病患者人群中應(yīng)用是安全的，并有相似的安全性數(shù)據(jù)。CAROLINA研究也為磺脲類藥物格列美脲在早期糖尿病患者中的心血管安全性提供了重要證據(jù)。
在CAROLINA研究中，格列美脲組的HbA1c降低非常迅速，但隨著時(shí)間推移，降糖作用逐漸減弱。格列美脲組的低血糖是個(gè)大問(wèn)題，與利格列汀組有顯著差異。無(wú)論輕度、中/重度還是因低血糖住院，利格列汀組都較格列美脲組顯著降低。與格列美脲相比，在6年間利格列汀每治療3例患者就能預(yù)防一例低血糖，每治療4例就預(yù)防一例嚴(yán)重低血糖。
德國(guó)亞琛大學(xué)醫(yī)院Nikolaus Marx教授：
CARMELINA研究已證實(shí)，利格列汀相對(duì)安慰劑是安全的，不增加心血管事件，也不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。該研究最新亞組分析再次證實(shí)，利格列汀在老年、腎功能不全人群中都是安全的。CAROLINA研究進(jìn)一步證實(shí)，利格列汀與格列美脲的心血管安全性相似，這意味著，使用這兩種藥物都不用擔(dān)心心血管事件的增加。但CAROLINA研究也表明，格列美脲顯著增加低血糖，中度增加體重，這將對(duì)患者的生活質(zhì)量、治療依從性等產(chǎn)生影響。
一般認(rèn)為，低血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這一關(guān)系有兩種可能的解釋，一是低血糖引發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)；另一種說(shuō)法是低血糖是患者虛弱的標(biāo)志，這樣的患者容易發(fā)生各種事件。CAROLINA研究納入的患者都是非常早期的糖尿病患者，心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加可能尚未轉(zhuǎn)變?yōu)樾难苁录脑黾樱珜?duì)于更晚期的患者，低血糖與心血管事件是相關(guān)的。在臨床實(shí)踐中，更安全、低血糖發(fā)生率低是影響決策的因素之一。
CAROLINA研究和CARMELINA研究清楚地證實(shí)利格列汀未增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，因此使用利格列汀的患者不用擔(dān)心心衰住院?jiǎn)栴}，這非常重要，證實(shí)對(duì)心衰住院的作用不是DPP-4抑制劑的類效應(yīng)。
BI心血管代謝高級(jí)全球醫(yī)學(xué)總監(jiān)、利格列汀全球醫(yī)學(xué)事務(wù)主管Douglas Clark博士：
利格列汀是一種具有獨(dú)特代謝特點(diǎn)的DPP-4抑制劑，與DPP-4高親和力緊密結(jié)合，藥物吸收不受進(jìn)食影響，降糖效力高，游離藥物濃度低，可每日一次服用，在慢性腎臟疾病（CKD）患者中不需調(diào)整劑量。老年患者中CKD發(fā)病率很高，CARMELINA研究為利格列汀在包括老年、CKD、心血管疾病等廣泛的患者人群中提供了很好的療效和安全性證據(jù)，與CAROLINA研究共同證實(shí)了利格列汀的長(zhǎng)期心血管安全性和腎臟安全性。基于CAROLINA研究和CARMELINA研究的有力的證據(jù)，醫(yī)生在選擇DPP-4時(shí)增添了信心。
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