肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（iCCA）目前的治療仍然很嚴(yán)峻，對(duì)于可切除的iCCA患者中位生存期僅為26至30個(gè)月，對(duì)于很多為局晚期或晚期的不可切除的肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞來說，情況更加嚴(yán)重。使用吉西他濱聯(lián)合順鉑標(biāo)準(zhǔn)一線治療的中位總生存期只有11.7個(gè)月。目前膽管癌還沒有獲批的二線治療方案。KEYNOTE-028研究的初步結(jié)果顯示，pembrolizumab（帕博利珠單抗，K藥）治療24例PD-L1陽性的晚期膽管癌患者總體反應(yīng)率為17％，尚未完全緩解的案例。今天我們給大家分享一名66歲患有化療難治性iCCA的患者，三線使用nivolumab（opdivo，歐狄沃，O藥）獲得16個(gè)月的持續(xù)反應(yīng)。基因測(cè)序揭示了其微衛(wèi)星穩(wěn)定MSS，但是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高突變，每兆堿基17個(gè)突變的高度突變負(fù)荷，并且認(rèn)為這是延長(zhǎng)反應(yīng)的原因。
患者基本情況
患者，男，66歲，疾病史：2型糖尿病，因患有黃疸，入院CT和MRI顯示肝右葉有腫塊，病理確診為pT2N0（II期）膽管癌（CCA）
既往治療
一線吉西他濱聯(lián)合順鉑，二線FOLFOX化療
1. 2015年6月進(jìn)行了右肝切除術(shù)，膽囊切除術(shù)，肝外膽管切除術(shù)，CA 19-9水平未升高（37 U / mL），術(shù)后接受了輔助卡培他濱化療和28次放療
2. 化學(xué)放療后3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)膽管癌的肝左葉轉(zhuǎn)移，于是接受了吉西他濱聯(lián)合順鉑的8個(gè)周期化療。2016年7月影像顯示疾病好轉(zhuǎn)，腫塊大小1.6厘米。
3. 2016年8月份，CT顯示疾病進(jìn)展，腫塊增大到2.3cm，并出現(xiàn)局部結(jié)節(jié)。于是開始使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸/奧沙利鉑（FOLFOX）進(jìn)行二線治療，并對(duì)局部結(jié)節(jié)進(jìn)行立體定向放療。二線化療周期為6個(gè)療程，一是出現(xiàn)腹痛，腹水，二是疾病進(jìn)展。
4. 接著患者拿組織樣本進(jìn)行腫瘤基因組測(cè)序，顯示KRAS（外顯子4）A146T突變和BRCA2 R3052Q突變。 PD-L1染色結(jié)果為陰性。微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS），但是基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TMB為17個(gè)突變/ Mb的高突變。
O藥單藥三線治療
于是2017年3月開始抗PD-1抗體治療（nivolumab）。治療開始后2個(gè)月的成像顯示左肝葉結(jié)節(jié)縮小到1.5厘米，直腸病變顯示部分反應(yīng)，先前描述的腹股溝管結(jié)節(jié)呈現(xiàn)完全反應(yīng)。迄今為止，患者在治療7個(gè)月后獲得的殘留病變極少（圖1）。臨床癥狀腹痛和腹水已完全消退，并且繼續(xù)接受nivolumab，除1級(jí)疲勞外，其他不良事件最少。
總結(jié)
本報(bào)告介紹了一名患有化療耐藥性CCA和高TMB的患者，他們通過免疫治療進(jìn)行了長(zhǎng)期疾病控制。這種令人印象深刻的反應(yīng)強(qiáng)調(diào)了腫瘤基因測(cè)序指導(dǎo)治療方案。
1. PD-L1表達(dá)是最廣泛研究的對(duì)免疫療法的響應(yīng)的生物標(biāo)志物， PD-L1的高表達(dá)與許多癌癥類型的免疫治療的獲益相關(guān)。然而， PD-L1表達(dá)作為免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子也有局限性，一些PD-L1陰性的癌種也可以從PD1治療中獲益。
2. 錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷（通常由MSI定義）是由編碼MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2和EpCAM）的基因的基于缺失或甲基化的抑制引起的。 MMR缺乏是對(duì)免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)記。該文中MSI的檢測(cè)方法有3種，NGS顯示CCA是微衛(wèi)星穩(wěn)定的（MSS），免疫組織化學(xué)（IHC）顯示腫瘤中MLH1 / PMS2表達(dá)缺失。PCR顯示與NGS測(cè)的MSS一致。強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前檢測(cè)MSI的方法面臨的潛在挑戰(zhàn)以及在其他Lynch綜合征相關(guān)惡性腫瘤中驗(yàn)證這種方法的必要性。
3. 膽管癌通常以低TMB為特征，中位TMB為2.9至5.7突變/ Mb，我們患者的iCCA具有17個(gè)突變/ Mb的TMB，為 TMB-H，所以可以使用PD1單抗
參考文獻(xiàn)：
Prolonged Response to Anti–PD-1 Antibody Therapy in Chemotherapy-Refractory
Cholangiocarcinoma With High Tumor Mutational Burden
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