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FGFR2融合在10%-16%的肝內(nèi)膽管癌中發(fā)生，成為膽管癌靶向治療的方向。在iCCA患者中，有13％至17％的患者發(fā)現(xiàn)FGFR2改變，而在eCCA患者中很少見。

Pemigatinib是一種FGFR1\2\3的選擇性口服抑制劑。該藥物在膽管癌開展的相應(yīng)探索研究是一項(xiàng)名為FIGHT-202試驗(yàn)，該數(shù)據(jù)在早前已公布初步結(jié)果，此次ESMO再次更新數(shù)據(jù)。

該研究共納入145名經(jīng)過≥1線治療的晚期膽管癌患者，分為3個(gè)隊(duì)列：A是FGFR2融合/重排，B是其他FGFR突變，C是非FGFR突變，所有患者均接受Pemigatinib治療（13.5mg qd 用2周歇1周）。研究主要終點(diǎn)指標(biāo)為ORR，次要終點(diǎn)是PFS。

結(jié)果顯示，A組有效率為35.5%（包括2.8%的CR率），疾病控制率為82.2%。B組和C組有效率為0。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的患者對(duì)藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時(shí)間也長(zhǎng)得多。

A組中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為21個(gè)月。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，生存期得到大幅度延長(zhǎng)，意味著隊(duì)列A的患者活得更久。

Pemigatinib治療安全性可控，最常見的不良事件為高磷血癥（60％），脫發(fā)（49％），腹瀉（47％），疲勞（42％）等，可以通過飲食、利尿劑等來調(diào)節(jié)緩解。

研究結(jié)論：pemigatinib有希望成為這類患者的可行治療選擇。歷史研究的ORR在6%-7%，在本研究中，F(xiàn)GFR2融合/重排患者的應(yīng)答率為35.5%，非常顯著。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究人員已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)III期研究，比較初治的FGFR2融合/重排患者用pemigatinib與當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱和順鉑。

Infigratinib是一種口服給藥的選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑。2018年ESMO大會(huì)公布了一項(xiàng)II期研究最新結(jié)果，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出可控的毒性特征和臨床上有意義的活性。

這項(xiàng)試驗(yàn)共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者?；颊呙咳湛诜?25mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。

總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定，8例（11.3%）患者疾病進(jìn)展。

試驗(yàn)的次要研究終點(diǎn)為潛在性患者（6個(gè)周期前完成或停止治療的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DCR為83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR為5.4個(gè)月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS為6.8個(gè)月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS為12.5個(gè)月(95% CI, 9.9-16.6)。

最常見的TRAE是高磷血癥，發(fā)生在73.2％的患者中。其他常見的TRAE（所有級(jí)別）包括疲勞（49％），口腔炎（45％），脫發(fā)（38％）和便秘（35％）。3/4級(jí)TRAE常見的是低磷酸鹽血癥（14.1％），高磷酸鹽血癥（12.7％）和低鈉血癥（11.3％）。III期PROOF試驗(yàn)（NCT03773302）最近開始招募，并且正在將單藥英菲格拉替尼與吉西他濱加順鉑作為一線藥物進(jìn)行比較對(duì)于患有晚期，轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)的CCA且FGFR改變的患者2的研究。這項(xiàng)研究將使經(jīng)過8個(gè)化療周期后疾病進(jìn)展的患者可以轉(zhuǎn)移到英非替尼組。

TAS-102是一種口服的化療復(fù)合物，商品名Lonsurf，藥名Trifluridine/Tipiracil。該藥由三氟胸苷和地匹福林鹽酸鹽兩個(gè)部分組成，即氟尿嘧啶類+抑制氟尿嘧啶降解的藥物組成。目前已被FDA批準(zhǔn)用于胃癌和腸癌的治療。TAS102也被發(fā)現(xiàn)對(duì)于FGFR1-4具有高度選擇性的不可逆的抑制效應(yīng)。

TAS-102此次大會(huì)中也報(bào)到了在膽管癌的I期數(shù)據(jù)。研究者采用TAS-102治療FGFR2融合的經(jīng)治膽管癌患者，得到非?？上驳某跗诏熜АＱ芯抗布{入28例此類患者（其中包含8位之前使用過其他FGFR抑制劑的患者）。28例患者均接受了TAS102的治療，最后24例患者可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。其中4例是FGFR2融合陽性的iCCA患者，且對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥。

結(jié)果顯示：

24例中，7例患者出現(xiàn)局部緩解，療效評(píng)價(jià)PR。而另外15例也都處于疾病穩(wěn)定SD的狀態(tài)。統(tǒng)計(jì)下來，20例患者出現(xiàn)了不同程度的腫瘤縮小。到報(bào)導(dǎo)時(shí)，15例患者仍在接受治療。

其中4例是FGFR2融合陽性的iCCA患者，且對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥。接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個(gè)月。我們期待更加成熟的數(shù)據(jù)。

Agios Pharmaceuticals公司在今年的ESMO大會(huì)上公布了該公司的IDH1抑制劑Tibsovo（ivosidenib），在治療膽管癌的3期臨床試驗(yàn)ClarlDHy中獲得的積極結(jié)果。Tibsovo顯著提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS），將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%。該公司計(jì)劃在年底之前遞交補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）。

在名為ClarlDHy的全球性隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)中，接受過1-2次全身性治療，但是疾病繼續(xù)進(jìn)展的膽管癌患者（攜帶IDH1基因突變）被分為兩組，一組接受Tibsovo的治療，另一組接受安慰劑治療。截至2019年1月31日，124名患者入組Tibsovo組，61名患者入組安慰劑組。

試驗(yàn)結(jié)果表明，Tibsovo組中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.7個(gè)月，安慰劑組為1.4個(gè)月（HR=0.37， 95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。Tibsovo組患者6個(gè)月的無進(jìn)展生存率為32%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為22%。Tibsovo組的疾病控制率達(dá)到53%，對(duì)照組為28%。

Tibsovo組的中位OS為10.8個(gè)月，優(yōu)于安慰劑組的9.7個(gè)月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。如果假設(shè)安慰劑組中的部分患者沒有換為接受Tibsovo治療，模型分析顯示安慰劑組的中位OS為6個(gè)月（HR=0.46，95% CI：0.28-0.75，p<0.001）。