“調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分泌抑制性細胞因子，從而抑制機體對自身抗原反應的能力，但同時也可能阻礙抗腫瘤免疫反應的發(fā)生。腫瘤組織中Treg細胞與CD8 T細胞的比值是判斷預后的可靠指標，其比率高通常表明預后不良。因而清除Treg或者降低Treg的活性是靶向調(diào)節(jié)性T細胞腫瘤免疫治療的重要策略。”
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靶向調(diào)節(jié)性T細胞的腫瘤免疫療法
本公眾號之前的文章（組織特異調(diào)節(jié)性T細胞--組織穩(wěn)態(tài)維護者）提到，CTLA-4是Treg分泌的核心抑制因子，因而Anti-CTLA-4抗體藥物是重要的抑制或者清除調(diào)節(jié)性T細胞的靶向藥物。
此外在腫瘤患者，趨化因子受體CCR4表達在eTreg和Th2細胞，在nTreg細胞并不表達。而CCR4的配體，CCL17和CCL22被證實和腫瘤組織局部Treg的浸潤呈正相關(guān)。體內(nèi)體外試驗，通過anti-CCR4抗體，清除CCR4+ 的Treg可以特異性的清除eTreg evoked the expansion of CD8+ T cellsresponding to tumor-associated antigens。（Sugiyama, D.et al. (2013).Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-typeFoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans.Proc. Natl. Acad.Sci. USA 110, 17945–17950）
腫瘤微環(huán)境中的Treg被激活，低表達CD45RA和CCR7，同時高表達一系列共刺激分子，例如CD27、ICOS、OX40、41BB、GITR以及諸如CTLA-4、PD-1、LAG3和TIGIT的共同抑制分子。
因而這些靶點分子就是靶向調(diào)節(jié)新T細胞的藥物開發(fā)藥靶。針對PD-1/PD-L1已經(jīng)有太多報道文章，本文不做贅述。
02
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靶向調(diào)節(jié)性T細胞的大分子藥物舉例
Anti-CCR4抗體藥物
2018年8月8日，美通社新聞，F(xiàn)DA宣布批準Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., (Kyowa Kirin) Poteligeo（mogamulizumab-kpkc）上市，治療已經(jīng)接受過至少一次全身性療法的復發(fā)或難治性蕈樣真菌?。╩ycosis fugoides, MF）或塞扎里綜合癥（Sezarysyndrome, SS）成年患者。這是FDA第一次批準針對SS的藥物，它同時為MF患者提供了更多治療選擇。MF和SS是罕見且難于治療的非霍奇金淋巴瘤，這一批準滿足了這些患者的未竟醫(yī)療需求。Mogamulizumab是Kyowa Hakko Kirin公司研發(fā)的人源化CC趨化因子受體4（CC chemikon receptor 4, CCR4）單克隆抗體。CCR4是在包括皮膚T細胞淋巴瘤在內(nèi)的某些血癌白細胞上表達的蛋白。該公司獨創(chuàng)的POTELLIGENT技術(shù)降低了這一抗體的糖鏈結(jié)構(gòu)中的巖藻糖（fucose）成份，從而增強了由抗體媒介的細胞毒性。FDA已經(jīng)授予它突破性療法認定和優(yōu)先審評資格。
本次獲得突破性療法認定的mogamulizumab是一款人源化的單克隆抗體，能直接靶向CCR4蛋白。CCR4蛋白是在惡性血液疾病患者體內(nèi)的淋巴細胞表面頻繁表達的一種蛋白，它也同樣表達于CTCL患者體內(nèi)。通過靶向CCR4，新藥開發(fā)人員希望能增強抗體依賴的細胞毒性，對惡性血液疾病進行治療。先前，它已在日本獲批上市。
這項批準是基于名為MAVORIC（(Mogamulizumab anti-CCR4 Antibody Versus ComparatOR In CTCL) 的開放標簽，多中心，隨機臨床3期試驗的結(jié)果。在這項臨床3期試驗中，總計372名MF和SS患者接受了mogamulizumab或伏立諾他（vorinostat）的治療。伏立諾他是現(xiàn)有的治療復發(fā)或難治性皮膚T細胞淋巴瘤的化學療法。
試驗結(jié)果表明，接受mogamulizumab治療的患者的無進展生存期（PFS）顯著長于接受伏立諾他治療的患者。Mogamulizumab組的平均PFS為7.6個月，而伏立諾他組的平均PFS為3.1個月（p<0.001）。Mogamulizumab和伏立諾他的總緩解率分別為28％和5％（p<0.001）。
“MF和SS是罕見且難于治療的非霍奇金淋巴瘤，這一批準滿足了這些患者的未竟醫(yī)療需求，”FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur博士說：“對于這類能夠給患者帶來顯著療效的靶向療法，我們將繼續(xù)致力于加速它們的開發(fā)和審評?！?br>“MF和SS是可能導致毀容和令人衰弱的疾病。MAVORIC臨床試驗結(jié)果表明mogamulizumab與伏立諾他相比，能夠在復發(fā)或難治性MF和SS患者中延長PFS，” Kyowa Kirin Pharmaceutical Development總裁Jeffrey S. Humphrey博士說：“我們期待MAVORIC試驗主要結(jié)果的發(fā)布和與醫(yī)療和學術(shù)界的科學交流?！?/p>
新聞網(wǎng)頁：
https://www.prnewswire.com/news-releases/kyowa-kirin-announces-fda-approval-of-poteligeo-mogamulizumab-kpkc-for-the-treatment-of-mycosis-fungoides-and-sezary-syndrome-300694118.html
Anti-CTLA 4抗體藥物
Ipilimumab
體外研究：Ipilimumab是人源IgG1k單克隆抗體，與人源CTLA-4的胞外區(qū)域結(jié)合并具有高親和力，是該復合體功能的抑制劑。Ipilimumab能引起T細胞的激活和增殖，淋巴細胞的浸潤，從而導致腫瘤細胞的死亡。效應T細胞功能的增強、CD4+ Treg細胞和CD8+抑制細胞受到抑制，是ipilimumab發(fā)揮其治療效果的關(guān)鍵。Ipilimumab可增強ATC（活化T細胞）的增殖，BiAb-介導的腫瘤特異性細胞毒性和細胞因子的合成，而減弱Treg活性，IL-10釋放減少。Ipilimumab和nivolumab共同給藥可增強效應T細胞和記憶T細胞反應，而不會不恰當?shù)丶せ钤糡細胞。
體內(nèi)研究：Ipilimumab在臨床Ⅲ期試驗中被發(fā)現(xiàn)對轉(zhuǎn)移性黑素瘤可提高生存率，對10%-20%的患者的效果持久。ipilimumab的主要副作用是自身免疫。Ipilimumab可通過抑制調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的免疫抑制活性，增強抗腫瘤免疫反應
部分CTLA-4抗體藥物
其他靶向調(diào)節(jié)性T細胞的抗體類藥物
Anti-OX40
信達生物：IBI101是具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的國家1類單克隆抗體新藥，已進入臨床I期研究。IBI101以O(shè)X40為靶點，作為第二代免疫檢查點藥物的代表性靶點之一，OX40在活化的效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞上均有表達。IBI101是OX40的激動性抗體，同時具有增強效應T細胞的細胞殺傷，以及抑制調(diào)節(jié)T細胞免疫抑制的作用，實現(xiàn)對靶細胞的殺傷和增強免疫反應。
Anti-LAG3
現(xiàn)階段開展LAG3抗體研究的公司很多，全球以LAG-3為靶點的藥物研發(fā)公司包括BMS、
Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron等公司
Relatlimab聯(lián)合Nivolumab的療效，Nivolumab為淋巴細胞活化基因3(LAG-3)抑制劑， LAG-3由某些T細胞產(chǎn)生，控制T細胞行為。抑制LAG-3可刺激免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。Checkmate-142研究探討Nivolumab聯(lián)合Relatlimab和其他藥物的研究結(jié)果也有望在今年第一季度得到。BMS公司研發(fā)的relatlimab研發(fā)進展較快，目前已經(jīng)啟動II/III期臨床試驗。入組的55名PD-1/PD-L1抗體治療耐藥或者失敗的惡性黑色素瘤患者使用Relatlimab 80mg+PD-1抗體，兩周一次靜脈注射。結(jié)果顯示48患者中6位腫瘤明顯縮小，有效率為12.5%;對于LAG-3表達量大于1%的25位患者來說，有效率20%;對于LAG-3表達量小于1%的患者，有效率只有7.1%。
默沙東MK-4280聯(lián)合PD-1
默沙東公司的LAG-3抗體代號(MK-4280)，其臨床結(jié)果顯示入組的33例患者(治療失敗的各種實體瘤患者)中18人接受LAG-3抗體單藥治療，15人接受LAG-3抗體聯(lián)合K藥治療。結(jié)果顯示：單藥治療組，1名患者腫瘤明顯縮小，疾病控制率為17%;聯(lián)合治療組，4名患者腫瘤明顯縮小，有效率為27%，控制率為40%。
IMP321聯(lián)合K藥
IMP321是由Prima BioMed 開發(fā)的大分子抗癌化合物, 其作為抗原呈遞細胞 (APC) 的激活劑主要用于增加免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應，免疫治療作用如下圖所示：
通過競爭結(jié)合MHC達到對DC細胞(從上文的發(fā)現(xiàn)可以看出把MHC作為主要配體存在一些問題)、單核細胞的激活，進一步對T細胞的激活擴增。IMP321有兩種臨床用途，一種是“低劑量”(例如250 mg)作為癌癥疫苗的佐劑，另一種是“高劑量”(如12次注射，每次6 mg)作為一線“化學-免疫療法”，但IMP321卻沒有免疫原性的(臨床試驗中沒有檢測到anti-IMP321抗體)（信息來源：春風健康醫(yī)訊）
