m6A修飾與腫瘤的增殖、分化、致瘤、增殖、侵襲性、轉(zhuǎn)移性相關(guān)，在惡性腫瘤中起癌基因或癌旁基因的作用。它與急性髓性白血病、惡性膠質(zhì)瘤、肝細胞癌、直腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，如圖所示。
在膠質(zhì)母細胞瘤干細胞中，敲除METTL3或METTL14可降低m6A修飾，上調(diào)ADAM19、EPHA3、KLF4等關(guān)鍵癌基因的表達，下調(diào)CDKN2A、BRCA2、TP53I11等多種腫瘤抑制因子的表達，從而促進膠質(zhì)母細胞瘤干細胞的生長、自我更新和腫瘤發(fā)生。
2.肺癌
3.肝細胞癌
METTL3與HCC患者預后不良有關(guān)，通過依賴YTHDF2的SOCS2轉(zhuǎn)錄后沉默促進HCC細胞增殖、遷移和集落形成。另外，METTL14是一種抗轉(zhuǎn)移因子，通過調(diào)節(jié)m6A依賴的miRNA處理在HCC中發(fā)揮著良好的作用。MiR-145通過靶向其mRNA 3 ' UTR下調(diào)YTHDF2。綜上所述，METTL3上調(diào)或METTL14下調(diào)可預測HCC患者預后不良，并可導致HCC進展和轉(zhuǎn)移。METTL3通過miR-145/m6A/ YTHDF2依賴軸抑制HCC中SOCS2的表達。這些研究為肝癌發(fā)生的表觀遺傳改變提供了一個新的維度。
4.乳腺癌和直腸癌
METTL3與哺乳動物乙型肝炎x-相互作用蛋白(HBXIP)的表達有關(guān)，在乳腺癌中表現(xiàn)出侵襲性。HBXIP誘導的METTL3通過抑制腫瘤抑制因子let-7 g促進乳腺癌的增殖。此外，ALKBH5降低了NANOG mRNA中m6A的水平，增強了其穩(wěn)定性，導致乳腺癌干細胞(BCSCs)中NANOG mRNA和蛋白水平升高。
5.急性骨髓性白血病
FTO在AML中高表達，伴有t（11q23）/MLL重排、t（15;17）/PML-RARA、FLT3-ITD或NPM1突變，促進白血病細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。METTL3 /14表達于造血干細胞/祖細胞(HSPCs)和AML細胞中，控制HSPCs最終的髓樣分化，促進AML的存活和增殖。另外，WTAP作用于細胞增殖，抑制白血病的分化。
二、m6A在癌癥治療中的應用
m6A修飾為各種癌癥的治療指明了新的方向。m6A修飾的調(diào)控物或抑制劑可能為癌癥提供潛在的治療策略。例如：甲氯滅酸(MA)作為一種選擇性的FTO抑制劑，是一種非甾體類抗炎藥物，與FTO結(jié)合位點競爭；MA的乙酯衍生物MA2增加了m6A修飾，從而抑制腫瘤的進展；SPI1是一種造血轉(zhuǎn)錄因子，直接抑制惡性造血細胞中METTL14的表達，可能是AML的潛在治療靶點等等。
總之，RNA m6A參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。但m6A修飾在癌癥中的潛在機制和癌癥治療還有待進一步探索。道路任重道遠，讓我們繼續(xù)努力吧，期待新的發(fā)現(xiàn)。
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英拜生物
