文章來(lái)源：中華糖尿病雜志, 2022,14(10) : 1011-1016
作者：段紫瀟 郭雪雯 楊剛毅 鄧武權(quán)
單位：重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科
摘要
高血糖危象事件（HCE）是糖尿病常見的急性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后。HCE起病急，預(yù)后差，早期規(guī)范診治對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。盡管如此，國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行指南提出的診斷及治療方案仍有較大不同，為臨床工作帶來(lái)許多分歧。鑒于此，該文在比較現(xiàn)行各指南的基礎(chǔ)上深入討論HCE的誘因變化、臨床診治的差異和分歧，對(duì)HCE的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述和展望。
一、HCE診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異
目前各國(guó)HCE的診斷標(biāo)準(zhǔn)有較大差異，與我國(guó)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（Chinese Diabetes Society，CDS）［7］和2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）［8］制定的HCE診治指南不同的是，英國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)聯(lián)合住院治療組（Joint British Diabetes Societiesfor Inpatient Care Group，JBDS-IP）在2011和2015年分別制定了DKA［9］和HHS［10］的獨(dú)立診治指南。我國(guó)2013年的HCE指南與ADA 2009版指南相似，并在2020年發(fā)布的中國(guó)2型糖尿病防治指南中對(duì)HCE診斷標(biāo)準(zhǔn)做出了對(duì)應(yīng)的更新［11］。迄今為止，不同國(guó)際指南對(duì)于DKA和HHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致（表1，2）。
ADA指南中DKA的診斷必須同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清葡萄糖濃度>13.9 mmol/L；（2）血酮體升高和（或）尿酮體陽(yáng)性；（3）pH≤7.3和（或）HCO3-≤18 mmol/L。2016版ADA指南將酮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)更新為血β-羥丁酸>3 mmol/L或尿酮體陽(yáng)性（++以上），2019和2021年ADA更新版指南也繼續(xù)沿用這一指標(biāo)，2020版CDS指南中血β-羥丁酸≥3 mmol/L或尿酮體陽(yáng)性（++以上）。而JBDS-IP指南認(rèn)為，患者因生病或攝食減少而暫停或減少胰島素劑量后，血糖增加的幅度較小，血糖水平不能反映DKA的嚴(yán)重程度，因而建議在有糖尿病史基礎(chǔ)上DKA的血糖標(biāo)準(zhǔn)定義為葡萄糖≥11.1 mmol/L，同時(shí)滿足血酮體和（或）尿酮體陽(yáng)性（不建議用尿酮）；pH≤7.3和（或）HCO3-≤15 mmol/L。JBDS-IP指南建議的是靜脈血?dú)舛皇莿?dòng)脈血?dú)狻?/span>
ADA和CDS的HHS指南中血糖水平、滲透壓類型和大小以及酸堿度水平均較JBDS-IP指南不同。其中值得注意的是，ADA和CDS采用的是有效滲透壓，而JBDS-IP采用的是總滲透壓，且3份指南推薦的滲透壓計(jì)算公式各不相同，ADA指南推薦的滲透壓計(jì)算公式為：血漿有效滲透壓（mmol/L）=2×［Na+］+葡萄糖濃度；CDS指南推薦的滲透壓計(jì)算公式為：血漿有效滲透壓（mmol/L）=2×（［Na+］+［K+］）+葡萄糖濃度；JBDS-IP指南推薦的滲透壓計(jì)算公式則為：血漿總滲透壓（mmoL/L）=2×［Na+］+葡萄糖濃度+血尿素氮濃度。
二、HCE誘因的變化
我國(guó)HCE的常見誘因?yàn)楦腥?、初診糖尿病和治療依從性差，但值得注意的是，在我們的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，隨著老齡化和伴隨疾病增加，合并用藥也逐漸成為HCE的常見誘因，除呋塞米和苯二氮?類藥物外，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporters 2 inhibitors，SGLT2i）［12］、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICPi）［13］也是DKA的常見誘因。除此之外，老齡化人群的神經(jīng)、精神功能障礙以及精神類藥物也是促發(fā)HCE的誘因。文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病合并抑郁癥的患者發(fā)生HCE的風(fēng)險(xiǎn)增加，使用抗抑郁藥可降低其風(fēng)險(xiǎn)［14］。糖尿病伴雙相情感障礙、精神分裂癥也可增加HCE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎開具抗精神病藥物可減少HCE［15, 16］。疫情期間，由于就診延遲或者新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）直接導(dǎo)致的HCE也有所增加［17］。
三、臨床治療現(xiàn)狀和差異
HCE的治療主要包括：去除誘因，控制血糖、血酮，糾正脫水維持組織灌注，維持酸堿、水電解質(zhì)平衡等。各指南均指出，治療中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖、血酮和血漿滲透壓，避免液體復(fù)蘇不足或過(guò)快造成不良結(jié)局。各HCE指南的差異主要在補(bǔ)液種類、補(bǔ)液速度、胰島素用量、電解質(zhì)穩(wěn)定以及血糖維持目標(biāo)等［18］。
1.補(bǔ)液及胰島素治療：2020版CDS指南指出，HCE患者應(yīng)根據(jù)患者脫水程度、尿量和心腎功能等予以補(bǔ)充生理鹽水。對(duì)于DKA患者而言，其中第1小時(shí)應(yīng)以15~20 ml·kg-1·h-1輸入生理鹽水；并以0.1 U·kg-1·h-1持續(xù)胰島素靜脈滴注。對(duì)于重度DKA患者，先予以0.1 U/kg靜脈注射后再以0.1 U·kg-1·h-1靜脈持續(xù)輸注。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖情況下，保持血糖每小時(shí)下降2.8~4.2 mmol/L。若第1小時(shí)血糖下降不足10%，或血酮下降速度<0.5 mmol·L-1·h-1，在脫水基本糾正情況下需要增加胰島素用量。對(duì)于HHS患者而言，由于HHS較DKA失水更加嚴(yán)重，發(fā)病24 h內(nèi)補(bǔ)液量應(yīng)為100~200 ml/kg，仍然推薦使用生理鹽水，與DKA相仿的補(bǔ)液速度。建議通過(guò)反復(fù)檢測(cè)血漿有效滲透壓控制輸液速度，盡量維持滲透壓以3~8 mOsm·L-1·h-1的速度下降。當(dāng)DKA患者血糖≤11.1 mmol/L，HHS患者血糖≤16.7 mmol/L時(shí)，應(yīng)予以5%葡萄糖聯(lián)合胰島素治療，以維持DKA患者血糖于8.3~11.1 mmol/L、血酮<0.3 mmoL/L，HHS患者血糖于13.9~16.7 mmol/L，直到急性狀態(tài)緩解。
ADA指南與CDS指南相似，而JBDS-IP指南則建議以血酮下降>0.5 mmol·L-1·h-1作為目標(biāo)；若缺乏血酮監(jiān)測(cè)時(shí)，以靜脈HCO3-下降>3.0 mmol·L-1·h-1和血糖下降>3.0 mmol·L-1·h-1作為目標(biāo)，若未達(dá)到建議目標(biāo)則需增加胰島素用量。停止靜脈胰島素時(shí)，使用長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素有助于防止出現(xiàn)反彈性高血糖。對(duì)于HHS，ADA指南和JBDS-IP指南分別建議將血糖維持在13.9~16.7 mmol/L和10~15 mmol/L。
2.酸堿、水電解質(zhì)平衡：與JBDS-IP指南不同的是，ADA指南建議無(wú)論是DKA還是HHS都可根據(jù)血鈉水平選擇使用0.45%氯化鈉溶液；2020版CDS指南則是當(dāng)HHS補(bǔ)足液體而血漿滲透壓不下降或者血鈉升高時(shí)，可考慮使用0.45%氯化鈉溶液治療。除此之外，CDS指南建議血鉀<5.2 mmol/L且尿量>40 ml/h時(shí)開始補(bǔ)鉀，以維持血鉀在4.0~5.0 mmol/L之間。HHS補(bǔ)鉀與DKA相似。對(duì)于補(bǔ)堿治療，JBDS-IP指南不推薦在任何DKA中使用碳酸氫鈉，目前尚無(wú)前瞻性研究顯示其臨床結(jié)局的獲益［19］。由于DKA在pH<6.9時(shí)，患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)非常高，CDS指南和ADA指南建議予以適當(dāng)補(bǔ)堿治療直至pH>7.0。
3.臨床診治進(jìn)展：不難發(fā)現(xiàn)，由于HCE救治時(shí)疾病的復(fù)雜性，合并癥多，很難開展隨機(jī)對(duì)照研究，因而各國(guó)指南對(duì)于HCE患者急性期補(bǔ)液量、胰島素輸注速度、補(bǔ)充電解質(zhì)、糾正酸中毒，以及急性期緩解后的下一步處理有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，年齡、入院時(shí)低HCO3-水平和查爾森合并癥指數(shù)顯著增加了患者30 d住院死亡率，但與入院血糖水平和校正后滲透壓無(wú)關(guān)，其中更引人注目的是，治療期間的低血糖（<2.22 mmol/L），嚴(yán)重低鉀血癥（<2.5 mmol/L）和急性腎損傷分別增加患者30 d住院死亡率高達(dá)481%、490%和556%［3］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HCE可顯著增加無(wú)論是老年還是非老年糖尿病患者的隨后死亡風(fēng)險(xiǎn)［6，20］。HCE可通過(guò)增加腫瘤、心力衰竭、終末期腎病和癡呆等風(fēng)險(xiǎn)增加死亡率，尤其是中青年糖尿病患者，建議控制糖尿病同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和認(rèn)知能力［6，20, 21, 22］。
HCE診治中出現(xiàn)的神經(jīng)精神系統(tǒng)改變尤為棘手，常合并腦水腫、偏盲、單側(cè)運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、快速進(jìn)展型癡呆、癲癇、偏癱、肌陣攣、滲透性脫髓鞘，甚至可能出現(xiàn)呼吸心臟驟停，對(duì)患者的生命健康安全造成嚴(yán)重威脅［22, 23, 24］。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與機(jī)體血漿滲透壓的快速改變有關(guān)，避免血漿滲透壓及血糖水平過(guò)大波動(dòng)是目前認(rèn)為唯一有效的預(yù)防措施。鑒于此，為避免內(nèi)環(huán)境紊亂的劇烈波動(dòng)，與等滲鹽水相比，使用平衡晶體溶液可更好地糾正DKA狀態(tài)［25, 26］。但對(duì)HHS患者而言，平衡晶體溶液是否較生理鹽水有更好的治療效果尚不清楚。
四、HCE基礎(chǔ)研究進(jìn)展
傳統(tǒng)認(rèn)為DKA及HHS發(fā)作時(shí)，由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足以及升糖激素（例如胰高糖素、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素等）的增加，通過(guò)促進(jìn)肝糖原分解增加或抑制外周組織對(duì)葡萄糖的分解利用導(dǎo)致血糖升高，同時(shí)促進(jìn)脂肪組織分解，游離脂肪酸在胰高糖素的作用下經(jīng)肝臟代謝為酮體，從而導(dǎo)致血酮體升高。同時(shí)，DKA患者可引起乳酸水平升高。在多種機(jī)制的共同作用下，機(jī)體失代償出現(xiàn)代謝性酸中毒，導(dǎo)致DKA發(fā)生。除肝糖異生之外，腎糖異生在DKA發(fā)生中也伴有重要作用，在DKA發(fā)病初期，葡萄糖可通過(guò)腎臟排出，但高血糖和高水平的酮體導(dǎo)致滲透性利尿，從而導(dǎo)致低血容量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，進(jìn)一步加重高血糖。后期因?yàn)闄C(jī)體血液濃縮、容量減少，腎臟前負(fù)荷不足，葡萄糖及酮體難以進(jìn)一步通過(guò)腎臟排泄，進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的失代償發(fā)生。前述機(jī)制共同導(dǎo)致了機(jī)體的酸中毒、電解質(zhì)紊亂過(guò)程［27］。
與DKA不同的是，HHS盡管同樣存在胰島素相對(duì)不足，但相較于DKA，HHS患者常具有更高的血胰島素，更低的升糖激素和游離脂肪酸［28］，一方面，游離脂肪酸的降低直接導(dǎo)致酮體生成減少，另一方面，高胰島素水平可直接抑制酮體生成，并通過(guò)抑制生長(zhǎng)激素和胰高糖素進(jìn)一步抑制酮體生成［29］，這可能是導(dǎo)致2型糖尿病患者更易發(fā)生HHS的原因。急性狀態(tài)下，心臟及其余重要器官需要大量供能，由于機(jī)體胰島素的相對(duì)或絕對(duì)不足，機(jī)體無(wú)法有效利用血糖，而在必要時(shí)酮體可為機(jī)體提供能量［30］，或許有助于改善DKA患者預(yù)后。包括我們研究在內(nèi)的多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究也證實(shí)了這一點(diǎn)：HCE患者中有酮癥者較無(wú)酮癥者全因死亡率更低［31］。
急性高血糖狀態(tài)可減少自由基的表達(dá)，加重氧化應(yīng)激，增加外周循環(huán)炎癥反應(yīng)，增高促炎細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β）、氧化應(yīng)激標(biāo)志物、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖維蛋白肽A、凝血酶原片段、凝血因子Ⅶ水平，縮短纖維蛋白原半衰期，促進(jìn)血小板聚集等引起HCE患者毛細(xì)血管功能紊亂、凝血功能障礙，高胰島素血癥抑制纖溶蛋白溶解，增加HCE患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)影響胰島素敏感性，進(jìn)而影響葡萄糖代謝［32］。另一方面，高血糖可損傷機(jī)體內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，高游離脂肪酸可能參與了內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成受損和內(nèi)皮功能障礙［33］。
上述機(jī)制共同作用導(dǎo)致HCE患者常合并急性靶器官損傷，DKA患者可合并廣泛的血管栓塞，累及腦、肺、胰腺、腎臟、心肌、肝臟和十二指腸。栓塞在DKA合并HHS患者中風(fēng)險(xiǎn)更高［34］。盡管其發(fā)病率較低，但合并腦血管栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血患者死亡率明顯升高，使用大劑量的肝素有助于改善患者的臨床結(jié)局。但近年也有大規(guī)模的臨床研究認(rèn)為HHS與血栓無(wú)明顯相關(guān)性，因此盡管多年來(lái)學(xué)界進(jìn)行了廣泛的討論，各指南均未明確指出HCE患者是否應(yīng)該積極應(yīng)用肝素或抗血小板藥物。
HCE發(fā)生時(shí)的各種炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能障礙可能與細(xì)胞的脂質(zhì)、細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA損傷相關(guān)，與高凝狀態(tài)、體液濃縮、重要臟器血供不足共同導(dǎo)致了包括心血管意外、急性腎損傷、腦水腫在內(nèi)的靶器官損傷，除此之外，腦缺血缺氧、細(xì)胞膜離子運(yùn)輸及細(xì)胞內(nèi)外滲透壓改變可能也與腦水腫相關(guān)。目前有研究者認(rèn)為急性高血糖狀態(tài)應(yīng)作為心肌梗死的危險(xiǎn)因素。此外，高滲狀態(tài)下橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎損傷也多有報(bào)道。治療方面，前文中已對(duì)HCE發(fā)病初期各指南推薦胰島素輸入速率作出詳細(xì)闡述，研究發(fā)現(xiàn)予以胰島素及補(bǔ)液治療后，機(jī)體細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平均有不同程度的下降［35］。
合并急慢性胰腺炎的糖尿病患者有更高發(fā)生DKA的概率，部分DKA患者也可合并急性胰腺炎（至少10%~15%以上），這類患者急性胰腺炎的誘因常被認(rèn)為是高甘油三酯血癥，而當(dāng)DKA糾正時(shí)，高甘油三酯血癥也隨之消失，但因其發(fā)病較急，其DKA與胰腺炎之間的因果關(guān)系尚不十分明確［36］。對(duì)于普通胰腺炎而言，脂肪酶較淀粉酶擁有更高的特異性，但由于DKA患者常合并高淀粉酶血癥，在診斷DKA時(shí)，脂肪酶的特異性似乎低于淀粉酶水平。DKA合并急性胰腺炎較普通胰腺炎更加嚴(yán)重，研究發(fā)現(xiàn)胰島素泵聯(lián)合烏司他丁治療可縮短臨床癥狀的恢復(fù)時(shí)間，降低降鈣素原、甘油三酯、穿透素3、趨化因子CX3CL1水平，且不良反應(yīng)較少［37］。
五、展望
盡管通過(guò)不斷努力，HCE的死亡率已有明顯下降，但由于我國(guó)地域遼闊，經(jīng)濟(jì)程度、醫(yī)療水平不一，這些對(duì)HCE發(fā)生和預(yù)后均有重要影響［4，38］，因此早期識(shí)別和規(guī)范診斷對(duì)于HCE患者而言至關(guān)重要。對(duì)比各國(guó)指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，DKA的診斷中，ADA標(biāo)準(zhǔn)血糖及血清HCO3-濃度較高。HHS的診斷中，ADA標(biāo)準(zhǔn)的血糖較高，并對(duì)機(jī)體酸堿代謝的多項(xiàng)指標(biāo)均提出診斷界值，而JBDS-IP僅對(duì)pH及HCO3-提出要求。盡管ADA提出的血漿滲透壓標(biāo)準(zhǔn)與JBDS-IP建議的標(biāo)準(zhǔn)相同，但考慮到2份指南建議的滲透壓計(jì)算公式的不同，ADA標(biāo)準(zhǔn)要求的血漿滲透壓仍較JBDS-IP指南更高。多樣的臨床癥狀，混合酸堿平衡紊亂均為診斷和治療帶來(lái)不小的挑戰(zhàn)。
在我們完成的一項(xiàng)旨在對(duì)不同指南對(duì)HCE臨床結(jié)局影響的研究中發(fā)現(xiàn)，納入的500例患者，最終均符合各指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的HCE患者不足2/3，其中部分患者具有極高血糖的特征，但因具有酸中毒特征被排除HHS診斷；部分患者因血酮體輕度升高，但未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)（血β-羥丁酸>3 mmol/L），因此無(wú)法診斷為DKA。對(duì)入組患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，DKA患者及DKA合并HHS的患者中，符合ADA指南診斷標(biāo)準(zhǔn)者院內(nèi)死亡率、3年內(nèi)死亡率以及不良結(jié)局發(fā)生率均高于符合JBDS-IP指南者；但對(duì)于HHS患者而言，符合JBDS-IP指南者院內(nèi)死亡率、3年內(nèi)死亡率均明顯高于符合ADA指南標(biāo)準(zhǔn)者。而不論何種標(biāo)準(zhǔn)，HHS患者的院內(nèi)死亡率、3年內(nèi)不良事件發(fā)生率均顯著高于單純DKA患者。
早期診斷和積極的液體復(fù)蘇、補(bǔ)充胰島素和維持水電解質(zhì)及酸堿平衡對(duì)于HCE患者至關(guān)重要，有報(bào)道稱HHS患者未接受充分液體復(fù)蘇，僅作為DKA管理后出現(xiàn)了嚴(yán)重的休克及多器官功能衰竭［39］。因此，臨床醫(yī)師需要特別關(guān)注的是，如何識(shí)別和處理HCE患者，如何判斷其危險(xiǎn)程度，如何避免急性期腦水腫、低血糖和其余嚴(yán)重并發(fā)癥，如何降低患者復(fù)發(fā)HCE風(fēng)險(xiǎn)。
此外，前文中已經(jīng)提到，HCE患者常合并急性及遠(yuǎn)期靶器官損傷，除處理HCE狀態(tài)外，還應(yīng)對(duì)靶器官損傷作出早期干預(yù)，但目前除早期診斷、早期干預(yù)外無(wú)有效的預(yù)防措施。因此，如何評(píng)價(jià)HCE患者出現(xiàn)靶器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)，如何早期干預(yù)以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后尚待進(jìn)一步研究。例如，HCE患者是否應(yīng)積極使用抗凝或抗血小板藥物以降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于院內(nèi)已發(fā)生急性靶器官損傷的HCE患者，除密切隨訪外，能否通過(guò)臨床干預(yù)降低患者遠(yuǎn)期器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。此外，HCE患者中合并酮癥者較未合并酮癥者預(yù)后更好，這可能與酮體可為器官供能相關(guān)，但據(jù)我們所知，目前關(guān)于血β-羥丁酸與HCE患者靶器官損傷相關(guān)性的研究尚缺乏，此外，積極使用SGLT2i或增加外源性的酮體攝入是否能夠改善HHS患者的遠(yuǎn)期結(jié)局同樣值得進(jìn)一步研究。
不難發(fā)現(xiàn)，盡管各指南推薦的處理原則接近，但由于各指南診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，如按照現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)，有較大一部分患者將會(huì)無(wú)法得到及時(shí)的醫(yī)療支持。在未來(lái)，尚需根據(jù)國(guó)人的體質(zhì)特征、高血糖、高滲透和脫水的耐受程度以及相關(guān)臨床結(jié)局制定出合適的診斷切點(diǎn)。通過(guò)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究，從而探索改善患者的臨床結(jié)局治療措施。同時(shí)國(guó)人診斷標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)該適度放寬，對(duì)于特殊人群是否應(yīng)適度調(diào)整治療目標(biāo)，尚需更大規(guī)模的臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
參考文獻(xiàn)略
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