眼瞅著氣溫一天天升上去，又到了“今天不減肥，明天徒傷悲”的季節(jié)。
熱量限制、間歇性禁食，不僅可以減肥，還可以調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝，幫助細(xì)胞“排毒”，延長(zhǎng)小鼠壽命……好處數(shù)不勝數(shù)。
至于二甲雙胍，就更不用贅述了，奇點(diǎn)糕歌頌二甲雙胍的文章連起來可繞地球一圈（霧）
這兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，又會(huì)發(fā)生什么呢？
歐洲腫瘤研究所的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食通過 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究發(fā)表在Cancer Cell上[1]。
其實(shí)，熱量限制的抗癌作用，也不是什么新鮮事了。能量供應(yīng)不足的情況下，機(jī)體新陳代謝等都會(huì)降低，腫瘤發(fā)生也隨之降低了，還可以增加化療的效果[2,3]。
但是，科學(xué)家們很快就發(fā)現(xiàn)，一直餓著也不是個(gè)事，在臨床應(yīng)用過程中，因?yàn)闊崃肯拗?，癌癥患者體重減輕，出現(xiàn)疲勞、惡心、傷口愈合遲緩、免疫功能受損等癥狀[4]，這讓情況又重新變得復(fù)雜起來。（所以！不要覺得自己餓肚子就能餓死腫瘤了！沒有那么簡(jiǎn)單！?。。?/p>
一直餓著不行，間歇性挨餓可以嗎？根據(jù)之前的研究結(jié)果，嚴(yán)格限制進(jìn)食的間歇性禁食，可以保護(hù)患者免受化療的毒副作用，且不會(huì)因?yàn)檫^度熱量限制而導(dǎo)致體重減輕[5]。間歇性禁食，可能是優(yōu)化抗癌效果的一位忠臣良將。
二甲雙胍也是抗癌道路上新添的一員猛將。它具有良好的安全性，科學(xué)家們正在探索它作為癌癥輔助治療和與其他治療聯(lián)合使用的潛力。
在這一次的研究中，研究人員將間歇性禁食和二甲雙胍相結(jié)合，驗(yàn)證了它們聯(lián)合使用對(duì)腫瘤的治療潛力，并探討了其中的機(jī)制。
參與實(shí)驗(yàn)的小鼠接種了人結(jié)腸癌細(xì)胞，分為五組，其中2組可以隨意進(jìn)食，另外3組以24小時(shí)為周期間歇性禁食。正常喂養(yǎng)和禁食小鼠分別接受二甲雙胍治療或安慰劑治療。
不知道該說什么，就夸小朋友長(zhǎng)得可愛吧
禁食周期中，小鼠血糖大幅度下降，體重也有所減輕（12g，問題不大）。二甲雙胍雖然有著降血糖的作用，但是它針對(duì)高血糖有的放矢[6]，也不用擔(dān)心二甲雙胍會(huì)讓禁食小鼠的血糖再來一個(gè)“大幅度下降”。
當(dāng)然，最引人注目的，還是禁食/二甲雙胍組的小鼠的腫瘤生長(zhǎng)被強(qiáng)烈抑制。禁食結(jié)束、恢復(fù)正常喂養(yǎng)之后，低血糖小鼠的血糖水平、體重恢復(fù)正常，似乎不用再擔(dān)心熱量限制的負(fù)面影響了。
禁食/二甲雙胍組的小鼠（紅色）腫瘤體積（左）和腫瘤重量（右）顯著低于其他組
禁食所造成的影響可不僅限于低血糖，生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水平也會(huì)隨著禁食而減少。為了找出二甲雙胍的“黃金搭檔”，研究人員分別將人結(jié)腸癌細(xì)胞和海拉細(xì)胞置于低糖、低氨基酸的環(huán)境下，用二甲雙胍或安慰劑處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞只有在低糖環(huán)境下才會(huì)對(duì)二甲雙胍敏感，證明抗癌作用需要低糖環(huán)境配以二甲雙胍，缺一不可。
為了確定介導(dǎo)低糖環(huán)境下二甲雙胍抑制腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路，研究人員篩選了一系列激酶抑制劑。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)和凋亡中發(fā)揮著重要作用[7]。在低糖/二甲雙胍治療下，這種激酶在細(xì)胞中過度活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而將其抑制，低糖/二甲雙胍就不能像往常一樣抑制腫瘤生長(zhǎng)。
加入GSK3β抑制劑（紅框部分），腫瘤細(xì)胞凋亡明顯減少
既然說到了糖原合成酶激酶3β，那就不能不看一看MCL-1。MCL-1是幫助腫瘤細(xì)胞逃過凋亡的幫兇一枚，按照以往的經(jīng)驗(yàn)，糖原合成酶激酶3β被激活之后，MCL-1水平應(yīng)該降低[8]，失去保護(hù)的腫瘤細(xì)胞就會(huì)束手就擒。
經(jīng)過分析，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)過低糖/二甲雙胍治療之后，MCL-1水平顯著降低，說明GSK3β-MCL-1這條通路的正確性。
此外，與糖原合成酶激酶3β有關(guān)的還有蛋白磷酸酶2A（PP2A）。蛋白磷酸酶2A是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要的絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶，可以調(diào)控糖原合成酶激酶3β的活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)[9]。
研究人員使腫瘤細(xì)胞的PP2A沉默，發(fā)現(xiàn)低糖/二甲雙胍的治療不能像往常一樣增強(qiáng)糖原合成酶激酶3β活化、降低MCL-1水平，而腫瘤細(xì)胞也沒有向往常一樣被抑制生長(zhǎng)。這說明，PP2A也是低糖/二甲雙胍抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。
低糖/二甲雙胍通過 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長(zhǎng)
PP2A-GSK3β-MCL-1通路的發(fā)現(xiàn)可能提供了新的腫瘤治療靶點(diǎn)。要知道，PP2A的抑制靶點(diǎn)可是在許多類型的腫瘤細(xì)胞中都有特異性表達(dá)[10]。
作者表示，在禁食狀態(tài)下使用二甲雙胍治療，雖然小鼠表現(xiàn)出的體重下降是十分微小，但是鑒于熱量控制是有“前科”的，而且小鼠和人類的脂肪量和體重具有差異，低糖/二甲雙胍聯(lián)合治療在癌癥患者身上的安全性還需要進(jìn)一步試驗(yàn)證明。
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本文作者 | 王雪寧
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