營養(yǎng)、長壽與疾病: 從分子機制到干預(yù)
摘要
飲食作為一個整體，包括食物成分、卡路里攝入量以及禁食周期的長度和頻率，影響著維持健康和功能能力的時間跨度。在這里，我們分析簡單生物體、嚙齒動物、猴子和人類的衰老和營養(yǎng)研究，將長壽與保守的生長和代謝途徑聯(lián)系起來，并概述它們在衰老和年齡相關(guān)疾病中的作用。通過流行病學(xué)、模式生物學(xué)、臨床和百歲老人研究，我們關(guān)注可行的營養(yǎng)策略，以延緩衰老和/或預(yù)防疾病，并強調(diào)需要避免營養(yǎng)不良和虛弱。這些研究結(jié)果綜合定義了長壽飲食的基礎(chǔ)上，多支柱的方法調(diào)整年齡和健康狀況，以優(yōu)化人類的壽命和健康跨度。
引言
公元前440年，希臘醫(yī)生希波克拉底說: “讓食物成為你的藥，讓你的藥成為你的食物?！彼闹腔垡驯蛔C明是正確的，因為我們現(xiàn)在知道，改變食物攝入的水平、類型和時間(例如，禁食)可能是最有效、可行和最安全的干預(yù)措施，以改善健康，延長壽命，并延長從細菌到人類的各種物種的健康和功能能力的維持時間(例如，健康跨度)。事實上，從單細胞微生物到人類，營養(yǎng)物質(zhì)和細胞反應(yīng)之間的基本關(guān)系是保守的。然而，盡管進行了廣泛的研究，優(yōu)化健康長壽的營養(yǎng)素的類型、數(shù)量和組合仍然存在很大的爭議。此外，越來越多的證據(jù)表明，人類的營養(yǎng)必須根據(jù)個體的年齡、性別、遺傳和代謝風(fēng)險狀況進行調(diào)整，并且為了實現(xiàn)充分的有益效果，特定的飲食建議是必不可少的。理解和利用這些進化保守的機制，以及個性化的飲食干預(yù)，將是優(yōu)化人類健康和長壽的關(guān)鍵。在這里，我們探索了短命物種（short-lived species，指的是低級生物）的營養(yǎng)素、禁食、基因和長壽之間的聯(lián)系，并將這些聯(lián)系與靈長類動物和人類(包括百歲老人)的臨床和流行病學(xué)研究聯(lián)系起來。在一個多世紀(jì)的研究基礎(chǔ)上，采用多系統(tǒng)、多支柱的方法，我們可以開始確定長壽飲食，為營養(yǎng)推薦和未來的研究奠定堅實的基礎(chǔ)
短壽命物種的營養(yǎng)和延緩衰老
在本節(jié)中，我們將大致介紹衰老的步伐可以通過抑制營養(yǎng)反應(yīng)基因和途徑的功能或改變調(diào)節(jié)它們的數(shù)量、營養(yǎng)類型和喂養(yǎng)模式來改變的證據(jù)。以酵母、蠕蟲和果蠅的研究為例，我們討論了營養(yǎng)調(diào)節(jié)長壽背后的生物學(xué)，并描述了一些正在出現(xiàn)的共同主題，這些主題指出代謝和生長調(diào)節(jié)途徑是影響健康跨度的關(guān)鍵因素。我們特別強調(diào)保守的機制，以及這些可能發(fā)揮的老化調(diào)節(jié)。從對短壽命物種的研究中收集到的見解為長壽的基本生物學(xué)以及不同的營養(yǎng)素及其水平如何影響分子過程提供了基礎(chǔ)，而這些分子過程對隨著年齡的增長保持健康至關(guān)重要。
酵母
通過測量不分裂細胞的存活率(時間壽命)或單個母細胞的復(fù)制能力(復(fù)制壽命)來評估酵母的衰老。在這里，我們將集中在基因和過程，通常涉及調(diào)節(jié)復(fù)制和時間順序壽命?？衫玫臓I養(yǎng)素的數(shù)量和類型是簡單生物生命史中幾乎每個階段調(diào)節(jié)的中心。糖和特定的氨基酸在調(diào)節(jié)酵母的抗逆性和長壽途徑方面有很強的作用在釀酒酵母實驗室菌株中,營養(yǎng)物質(zhì)是由細胞生長的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的混合物所提供的。葡萄糖的存在激活了酵母 Ras-腺苷酸環(huán)化酶(AC)-PKA 途徑，而氨基酸則調(diào)節(jié)Pkh/PDK 和 Tor-Sch9/S6K 途徑. 結(jié)果表明，Tor-Sch9/S6K 或 Ras-AC-PKA 通路活性降低的突變可以延長壽命和健康壽命，同時伴隨著抗逆轉(zhuǎn)錄因子Msn2/msn4的激活，抗氧化酶表達增加，DNA損傷減少，生殖周期延長.兩種途徑的基因突變對壽命都有累加效應(yīng)，這表明利用生長途徑作為延長壽命的手段的方法不止一種。
最近的研究定義了飲食結(jié)構(gòu)和禁食對衰老的分子影響。限制熱量(CR)的酵母研究通常涉及降低糖的供應(yīng)(例如，從2% 降至0.5% 葡萄糖)或氮源(例如，氨基酸限制)。氮限制的遺傳學(xué)研究表明，自噬、線粒體功能、翻譯、 RNA 處理和應(yīng)激反應(yīng)都是影響壽命的重要因素.雖然限制不同碳源(如葡萄糖、半乳糖)對延長壽命有不同的影響，但與長壽有關(guān)的共同關(guān)鍵途徑涉及調(diào)節(jié)糖酵解和TCA cycle、氧化磷酸化、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、 DNA 損傷、凋亡和自噬. 機械性長壽延長與增強抗壓力、改變氧化還原代謝有關(guān)，還可能增加脂質(zhì)和過氧化物酶體代謝。因此，在這個單細胞真核生物模型中的衰老研究顯示了壓力和營養(yǎng)信號通路之間的相互聯(lián)系，并指出由葡萄糖和氨基酸激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路降低了抗壓能力，加速代謝和生長以縮短壽命。
蠕蟲
在簡單線蟲秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans)中，胰島素信號通路通過與酵母類似的關(guān)鍵因素影響壽命，包括胰島素受體(IR)同源物Daf-2、AKT、TOR和抗應(yīng)激叉頭轉(zhuǎn)錄(FOXO)因子Daf-16。線蟲壽命調(diào)節(jié)的遺傳學(xué)研究還涉及應(yīng)激信號，以及線粒體功能、代謝適應(yīng)、核受體信號、翻譯調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)的作用。在蠕蟲中首次發(fā)現(xiàn)的一些長壽基因(age-1 and clk-1)與胰島素、生長信號和線粒體功能有關(guān)。隨后，這些突變體與線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(mitoUPR)相關(guān)，該突變體通過應(yīng)激反應(yīng)信號途徑增強先天免疫反應(yīng)的敏感性。多項研究顯示，飲食限制(DR，Box 1)和胰島素樣信號的減少是相似的，但不是等同的。
對于蠕蟲來說，DR 通常是通過食物稀釋來實現(xiàn)的，因為動物生活在它們的食物來源上，一個被細菌注入的層。在蠕蟲研究中使用 DR 而不是 CR 這個術(shù)語，是因為個體的實際卡路里攝入量沒有被量化。DR 能有效延長蠕蟲的壽命，它招募了許多被遺傳學(xué)篩選鑒定為長壽調(diào)節(jié)因子的相同基因，包括那些生長信號、蛋白質(zhì)平衡、應(yīng)激反應(yīng)和代謝途徑的基因。在蠕蟲中，禁食通過涉及應(yīng)激反應(yīng)信號因子并防止蛋白質(zhì)平衡受到破壞，這表明與禁食相關(guān)的新陳代謝環(huán)境具有保護作用。線粒體和過氧化物酶體功能也牽涉到蠕蟲壽命的調(diào)節(jié)機制。線粒體結(jié)構(gòu)的重塑是長壽所必需的，過氧化物酶體的參與反映了在營養(yǎng)剝奪過程中脂質(zhì)燃料利用的重要性。人們理所當(dāng)然地認為，基因激活或抑制的變化是實施長壽計劃的關(guān)鍵，但其他調(diào)控機制也參與其中。代謝開關(guān)與脂質(zhì)為基礎(chǔ)的代謝博士涉及改變基因表達通過 RNA 處理。調(diào)節(jié)系統(tǒng)性蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)(proteostasis)在 DR 的機制中也很重要，盡管系統(tǒng)性的翻譯減少了，但轉(zhuǎn)錄子子集的翻譯被優(yōu)先化，這表明蛋白質(zhì)合成的調(diào)整更加細致入微，而不是簡單的節(jié)能減少。就細胞過程而言，增加自噬的遺傳策略可延長蠕蟲的壽命，指出回收及/或去除受損蛋白質(zhì)的重要性。自噬的保護作用與線粒體功能有關(guān)，提示了代謝調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)平衡途徑的作用。通過蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)定向降解也容易受到年齡影響，但是被基因策略所拯救，這些策略模仿 DR 或者抑制生長信號。蠕蟲模型中的衰老研究表明了與長壽調(diào)節(jié)相關(guān)的途徑和過程的復(fù)雜性，并指出了它們之間的關(guān)鍵相互作用，其中生長的變化伴隨著代謝的變化，代謝的變化影響生長和蛋白質(zhì)停滯
蒼蠅Flies
有大量證據(jù)表明，類胰島素信號的減少也能延長果蠅的壽命Drosophila melanogaster 黑腹果蠅.在這里，同樣的因素，包括胰島素受體底物(Chico) ，AKT，和叉頭轉(zhuǎn)錄因子(dFOXO)的蒼蠅同源性是建立長壽的調(diào)節(jié)因素.。事實上，減少生長信號的藥理學(xué)策略對提高蒼蠅的壽命是有效的。蒼蠅模型最吸引人的特點之一就是對大量生物體的研究具有順從性。再加上生物體的日益復(fù)雜性以及現(xiàn)有的具有非常明顯特點的遺傳工具，使我們能夠深入探討在長壽調(diào)節(jié)方面的遺傳和營養(yǎng)相互作用。對果蠅的研究揭示了遺傳和飲食之間的相互作用對長壽的影響。在遺傳背景中，與長壽相關(guān)的代謝樞紐包括糖酵解和葡萄糖生成的中間體磷酸烯醇式丙酮酸、蘇氨酸和精氨酸以及 TCA 的關(guān)鍵因子 α酮戊二酸、轉(zhuǎn)氨反應(yīng)和基因表達的表觀遺傳調(diào)控。有趣的是，食用檸檬酸鹽或β- 羥基丁酸鹽(酮體的一種成分)的果蠅更健康，壽命更長，它們將 TCA 循環(huán)和酮生成與長壽計劃獨立于禁食的其他影響。就大量營養(yǎng)素平衡而言，蛋白質(zhì)含量過低或過高都會對生存造成負面影響，與后來對老鼠和人類的研究結(jié)果一致
飲食限制(DR)是通過飲食的稀釋在果蠅中實現(xiàn)的，并且部分獨立于類胰島素信號通路，至少在導(dǎo)致長壽的上游事件中是如此。菌株間的遺傳差異影響 DR 增加存活的能力.轉(zhuǎn)錄分析確定了 DR 反應(yīng)的各個階段，首先是唿吸作用的激活，接著是應(yīng)激信號和脂質(zhì)代謝，然后是自噬、應(yīng)激，以及代謝轉(zhuǎn)換到糧農(nóng)組織和葡萄糖異生基因表達的增加。對整個果蠅的蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了動物對 DR 反應(yīng)的細微差別，這取決于動物的年齡。
間歇性禁食(IF)對成年果蠅也有延緩衰老的效果，但是這種動物需要恢復(fù)到adlibitum 自由飲食階段。年齡較大時，指出需要對簡單生物體進行針對不同年齡的飲食干預(yù)，以人類和老鼠為研究對象。IF 抑制與年齡相關(guān)的蛋白凝滯通路的下降，并影響應(yīng)激反應(yīng)和炎癥。此外，IF 保持了基因表達調(diào)控的完整性，與 DR。在果蠅的禁食誘導(dǎo)環(huán)腺苷酸反應(yīng) CREB，一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，因其在代謝調(diào)節(jié)中的作用而知名，但也影響炎癥和免疫通路。時間限制喂養(yǎng)(TRF)也是有益的，并與異位脂質(zhì)儲存耗竭相關(guān)。
Take-home message from short-lived species
對短命物種的研究對于推動營養(yǎng)和衰老研究領(lǐng)域的發(fā)展是無價的。很明顯，基因調(diào)節(jié)著這些生物的健康和壽命，而且許多關(guān)鍵的老化遺傳途徑受到營養(yǎng)水平和組成的調(diào)節(jié)。對簡單生物體的研究也表明，基因在個體生物體如何對營養(yǎng)信號作出反應(yīng)以促進健康和長壽方面起著重要作用。同樣清楚的是，在營養(yǎng)成分和長壽途徑之間存在著復(fù)雜的相互作用。此外，發(fā)病年齡影響飲食療效，這一特征在哺乳動物研究中也很明顯。在短壽的物種中，衰老似乎是通過抑制生長和改變代謝途徑來調(diào)節(jié)的。與禁食有關(guān)的機制，包括更強的抗應(yīng)激能力，依賴脂質(zhì)燃料的使用，以及蛋白質(zhì)抑制機制的激活，是延緩衰老的共同特征（Figure 1）。大量證據(jù)表明，包括線粒體能量代謝、自噬和應(yīng)激反應(yīng)在內(nèi)的細胞過程很可能是實現(xiàn)飲食操縱引起的長壽的原因。重要的是，這些特征在哺乳動物中至少部分保守。
Figure 1：在酵母、蠕蟲、果蠅和老鼠身上發(fā)現(xiàn)了與壽命延長有關(guān)的保守通路。代謝改變包括與節(jié)能、激活脂質(zhì)燃料使用、抑制生長和合成途徑相關(guān)的標(biāo)志性變化。在細胞水平上，延遲的衰老表型與增加的代謝物循環(huán)、自噬、減少翻譯、蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)以及與抗氧化和其他應(yīng)激反應(yīng)途徑相關(guān)的維護和修復(fù)有關(guān)。細胞器之間的相互作用受能量狀態(tài)的影響，它們之間的聯(lián)系隨著代謝狀態(tài)的變化而變化，而代謝狀態(tài)與低養(yǎng)分利用率和低生長信號條件有關(guān)?？偟慕Y(jié)果是重新編程代謝，增強修復(fù)和循環(huán)機制，減少生長和大分子合成。
哺乳動物的營養(yǎng)反應(yīng)途徑
在這一部分，我們探討特定的營養(yǎng)物質(zhì)對調(diào)節(jié)哺乳動物衰老和疾病的遺傳通路的影響。我們重點關(guān)注在前面章節(jié)中確定的那些指向在跨物種的壽命調(diào)節(jié)中的保守機制。
蛋白質(zhì)-內(nèi)分泌軸
IGF-1 ( 在非限制性喂養(yǎng)策略中，蛋白質(zhì)和包括蛋氨酸在內(nèi)的某些氨基酸水平增加的飲食是最有效的增加生長激素(GH)信號和胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平的飲食，并且毫不奇怪，通過激活促衰老軸(包括較高水平的循環(huán)胰島素樣生長因子1)來縮短嚙齒動物的壽。Figure 2 圖2)。例如，無論是來自酪蛋白還是大豆的蛋白質(zhì)攝入量從18% 減少到7% ，都會導(dǎo)致小鼠胰島素樣生長因子 -1(IGF-1)水平下降超過30% ，而胰島素樣生長因子 -1(IGF-1)信號抑制劑 igfbp1水平翻倍。同樣地，在美國報告的人類受試者血液中 igf-1水平明顯高于那些低蛋白飲食的高蛋白質(zhì)飲食法。關(guān)于衰老的遺傳學(xué)研究也徹底改變了我們對飲食限制對哺乳動物衰老和壽命影響的機制的理解。正如在酵母菌和果蠅中觀察到的那樣，導(dǎo)致生長基因嚴(yán)重缺陷的突變(對于小鼠來說，GH 和生長激素受體[ GHR ]可以延長壽命35%-50%。生長激素釋放激素受體(GHRHD)上游缺乏也延長小鼠壽命20%-25% 的能力表明，GHRH-GH-GHR 軸作為衰老和壽命的主要調(diào)節(jié)因子(Figure 2).生長激素缺乏癥(GHD)和生長激素受體缺乏(GHRD)都會導(dǎo)致循環(huán) igf-1水平的嚴(yán)重下降，而 igf-1是促進哺乳動物生長的主要因素.這種循環(huán) igf-1的減少和由 GHRD 引起的胰島素水平的降低，但也可能是細胞自主 GHR 信號的減少，似乎對延長壽命很重要. 胰島素的降低，相對于 IGF-1，以及不同細胞類型 GHR 信號的下調(diào)對 GH-或 GHR 基因缺陷小鼠壽命延長的相關(guān)作用仍然知之甚少，需要進一步的研究。
Figure 2 ：飲食對健康和長壽的調(diào)節(jié)。長壽可以通過不同的方式來促進;然而，必須優(yōu)化飲食組成和水平，以避免營養(yǎng)不良和虛弱，并應(yīng)根據(jù)包括基因組、大小和肥胖、生物年齡范圍、性別和健康狀況(頂部)在內(nèi)的特征進行個性化。長壽飲食包括限制卡路里攝入(左:輕度熱量限制[CR]，采用11 - 12小時限時進食[TRE]以及每年幾個周期的5天禁食/FMDs)或針對特定年齡范圍選擇性減少特定飲食成分(右:蛋白質(zhì)限制[PR]，蛋氨酸限制[MR])，通過高豆類、高全谷物魚素飲食或主要以植物為基礎(chǔ)的日常飲食，包括食用堅果，從未精煉的復(fù)雜碳水化合物中提供45% - 60%的卡路里，從主要植物性蛋白質(zhì)中提供10% - 15%，從主要植物性脂肪中提供25% - 35%?？傊?，這些營養(yǎng)模式促進低胰島素和胰島素抵抗、低肥胖、GH/IGF-1的適度水平/活性、降低mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可能增加不同類型細胞的自噬。延長和周期性的FMDs以及其他禁食方法可能會在禁食后期激活自噬，增加各種組織的干細胞水平和再生，特別是在再喂養(yǎng)期間。這些變化的下游是改善代謝功能，通過延遲免疫衰老減少炎癥，減少氧化損傷，改善蛋白質(zhì)穩(wěn)定。調(diào)節(jié)這個促進長壽的網(wǎng)絡(luò)可以延緩衰老，降低風(fēng)險因素和/或年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率，包括糖尿病、癌癥、心血管和神經(jīng)退行性疾病。
正如預(yù)期的那樣，基于老化是許多疾病的主要危險因素，GHRDs 小鼠發(fā)生腫瘤的比例從野生型小鼠的83.3% 下降到42.1% ，腺癌影響野生型小鼠的20% ，但沒有 GHRDs. GHRD 小鼠也保護胰島素抵抗和年齡依賴性認知下降. 胰島素和胰島素樣生長因子-1可以激活胰島素和胰島素樣生長因子-1受體以及下游的 IRS、 PI3K-AKT 和 TOR-S6K 通路. 事實上，與野生型小鼠相比，缺少一個 IGF-1R 基因拷貝的小鼠壽命延長了16%-33% ，而雌鼠壽命延長了16%-33%，Irs -1基因突變的小鼠壽命也延長了16%-30%。Irs-1基因突變編碼Igf-1和胰島素受體下游的蛋白質(zhì)。此外，S6K 基因的基因敲除突變導(dǎo)致小鼠壽命延長、 TOR-S6K 抑制劑雷帕霉素中年后開始給藥延長遺傳異質(zhì)小鼠的壽命。胰島素樣生長因子-1和胰島素信號在小鼠壽命延長中的作用與前面討論過的在蠕蟲和果蠅壽命延長中胰島素樣信號減少的作用是一致的。
與酵母、蒼蠅和小鼠的研究結(jié)果一致，這些研究顯示 TOR-S6K 或 GH-IGF-1/胰島素信號通路的突變會引起侏儒癥，并導(dǎo)致長壽和健康延長，對 GHR 基因突變的人類的研究表明，GHR基因突變會引起嚴(yán)重的 GHR和循環(huán) Igf-1缺乏可以預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病。事實上，在厄瓜多爾 GHRD 受試者中，癌癥發(fā)病率極低, 與Zvi Laron 對世界其他地區(qū) GHRD 課題的觀察一致，厄瓜多爾人的 GHRDs 也顯示出很低的糖尿病發(fā)病率，盡管肥胖發(fā)病率很高，這可以用這些受試者胰島素敏感性增加來解釋。此外，生長激素受體表現(xiàn)出與年輕人相若的認知表現(xiàn)。值得注意的是，GHRD 對肥胖、胰島素敏感化、糖尿病、癌癥和認知能力下降的影響與上述對小鼠的影響是一致的。
糖-內(nèi)分泌軸
除了蛋白質(zhì)-內(nèi)分泌軸，糖也可以發(fā)揮信號導(dǎo)致加速老化過程的中心作用。同樣, 對于建立的S. cerevisiae 釀酒酵母，葡萄糖也可以通過增加胰島素的釋放,并可能通過直接激活某些支持衰老的途徑來促進哺乳動物的衰老。在大鼠心肌細胞葡萄糖限制中,通過對蛋白激酶A(PKA)和AMP-活性蛋白激酶(AMPK)的調(diào)控,誘導(dǎo)早期生長反應(yīng)蛋白1(Egr1)轉(zhuǎn)錄因子的激活,酵母Msn2 / Msn4的正細胞(Egr1)轉(zhuǎn)錄因子。葡萄糖也可以激活 mTORC1，它感知糖酵解代謝物磷酸二羥丙酮(DHAP). 毫不奇怪，腺苷酸環(huán)化酶（AC）和 PKA 亞基的兩種突變延長了小鼠的壽命，降低了小鼠的發(fā)病率。AC5主要在心臟和大腦中表達，中位壽命延長了30% ，可能通過減少氧化損傷來保護小鼠免受心肌病的侵襲，類似于 AC 和酵母長壽的發(fā)現(xiàn).在雄性小鼠體內(nèi)，PKA RIIb 亞單位的中斷也與延長壽命、降低空腹血糖和胰島素水平以及對左心室肥大的保護有關(guān)。
綜上所述，由蛋白質(zhì)、某些氨基酸或糖引起的荷爾蒙、因素和遺傳途徑的水平/活性增加一直與加速衰老和/或與年齡有關(guān)的疾病有關(guān)，從酵母菌到人類。其中，GH-Igf-1軸、 Tor-S6K 通路以及通過提高胰島素或直接細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生的葡萄糖依賴性反應(yīng)似乎是最保守的，最有可能成為有效的延長壽命藥物的靶點。然而，無論是連續(xù)的、間歇的還是定期的飲食干預(yù)，至少在最初階段，都可能是調(diào)節(jié)這些途徑的較好選擇，因為它們可以產(chǎn)生協(xié)調(diào)一致的反應(yīng)，對抗衰老和疾病，而且在短期和長期使用后都是安全的。當(dāng)食物不足以維持生長和繁殖時，這些反應(yīng)可能使生物體進入高度保護和延緩衰老的維持模式。
熱量限制
嚙齒動物的熱量限制
目前已有大量文獻報道了慢性腎衰竭對鼠類多種年齡相關(guān)疾病和狀況的發(fā)生和發(fā)展等健康指標(biāo)的有益影響。負責(zé) CR 對長壽和疾病的影響的機制包括上面討論的營養(yǎng)反應(yīng)信號基因，雖然其他的機制，包括預(yù)防胰島素抵抗和代謝性疾病，也包括在內(nèi)。事實上，脂肪減少是老鼠 CR 的一個標(biāo)志，它與脂肪功能的改變有關(guān)，包括與代謝穩(wěn)態(tài)有關(guān)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)因子的分泌.并不是所有的菌株對同樣強加的限制作出相等的反應(yīng)，最近性別差異已經(jīng)成為老化營養(yǎng)研究的焦點。盡管 CR 對嚙齒類動物的生長反應(yīng)有明顯的抑制作用，但有證據(jù)表明免疫反應(yīng)實際上得到了改善，盡管決定公司注冊處是否使生物體對特定傳染病敏感是很重要的。在嚙齒動物研究中，迫切的問題是，能否通過控制飲食結(jié)構(gòu)或喂養(yǎng)時間來利用公認的健康飲食的益處，而且似乎這兩者之間可能存在相互作用(見下文)。由于多年來有關(guān)嚙齒動物的 CR 的文獻已被廣泛回顧，本文將集中討論 CR 對猴子和人類的影響
猴子的熱量限制
非人靈長類動物是生物醫(yī)學(xué)研究的高度轉(zhuǎn)譯模型，恒河猴獼猴是衰老研究的最佳特征之一。在過去的30年里，威斯康星州國家靈長類動物研究中心和美國國立衛(wèi)生研究院老齡問題國家研究所進行了兩項關(guān)于長期 CR 對老齡化和健康影響的著名研究。盡管最初的報告看起來相互矛盾，但隨后的研究比較結(jié)果表明，體重較輕、飲食較少的猴子壽命更長，直到晚年才變得更健康。
猴子 CR 的特征與小鼠研究中發(fā)現(xiàn)的特征相似，包括較低的肥胖率、較低的空腹血糖和胰島素、較高的胰島素敏感性和較好的脂質(zhì)譜。重要的是，這些相同的特征亦可在人類的短期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)。非人靈長類的 CR 與健康老齡化的幾個指標(biāo)有關(guān)。對猴子進行 CR 的 MRI 研究表明，基于保留與年齡相關(guān)的灰質(zhì)體積損失，這隨后與改善胰島素敏感性和保存白質(zhì)有關(guān)。CR 還可以延緩骨骼肌減少，保持肌肉質(zhì)量，防止與年齡相關(guān)的身體活動減少，降低隨年齡增長而增加的新陳代謝成本。此外，亦有證據(jù)顯示 CR 保存了T細胞系統(tǒng)，反對被認為與疾病易感性直接相關(guān)的年齡表現(xiàn)型。在骨骼肌中，CR 增加了能量代謝和蛋白質(zhì)平衡相關(guān)基因的表達，降低了免疫和炎癥通路相關(guān)基因的表達，保留了纖維代謝和橫截面積，延緩了纖維化和脂肪浸潤。在系統(tǒng)層面上，延緩肌肉老化與胰島素敏感性有關(guān)。在肝組織中，CR 誘導(dǎo)與氧化磷酸化、脂質(zhì)代謝和過氧化物酶體通路、蛋白抑制和 RNA 處理相關(guān)的基因表達，同時下調(diào)免疫和炎癥通路。血清代謝組學(xué)顯示嚙齒動物和猴子對 CR 的反應(yīng)相似，包括豐富酮體，脂肪酸和與空腹有關(guān)的因素，包括琥珀酸，谷氨酰胺和乳酸。這些研究表明，從小鼠到非人靈長類動物，CR 的生物學(xué)至少部分保守。
人類的熱量限制
美國國家衛(wèi)生研究院和國家衛(wèi)生研究院聯(lián)合進行的為期兩年的 CALERIE 研究表明，在嚙齒動物和猴子身上觀察到的 CR 的系統(tǒng)特征在人類身上基本上是一樣的。CR 誘導(dǎo)了總體重的減少和肥胖癥的減少，導(dǎo)致無脂肪體重占 CR 方案個體總體重的百分比較高。CR 與胰島素敏感性增高，心血管疾病的風(fēng)險評分較低、肝臟健康改良生物標(biāo)志有關(guān)。對CALERIE受試者的臨床和血漿生物標(biāo)志物的分析表明，衰老的速度被推遲了，這后來被甲基化時鐘證實。人類、非人類靈長類動物和老鼠對 CR 的反應(yīng)之間的相似之處表明，CR影響哺乳動物健康的潛在機制具有很強的保護性，這與老鼠和猴子之間改善壽命的相關(guān)性是一致的。
CR 哺乳動物 CR 的生物學(xué)
盡管在衰老的表現(xiàn)方式和死亡率的最終決定因素方面存在物種特異性，CR 的基礎(chǔ)細胞生物學(xué)是保守的。轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)的關(guān)鍵過程包括自噬、蛋白質(zhì)平衡、能量代謝和轉(zhuǎn)向脂質(zhì)燃料的使用、生長信號的變化(包括翻譯和合成途徑) ，以及基因調(diào)控機制(如 RNA 處理)的參與，所有這些都與短命物種的長壽調(diào)控有關(guān) (Figure 1)?？傮w情況表明，長壽與生長途徑活動的減少以及與禁食反應(yīng)相關(guān)的新陳代謝模式的轉(zhuǎn)換有關(guān)。這些變化與炎癥的減少同時發(fā)生，沒有一般的免疫功能損害，這可能有助于預(yù)防從癌癥到心血管疾病，再到阿爾茨海默氏癥和自身免疫性疾病等疾病。盡管這些結(jié)果在延長壽命的有效模型中是共享的，但是有一些重要的警告。飲食開始的時間，性別，現(xiàn)有的代謝和遺傳狀態(tài)都影響這些飲食在產(chǎn)生有益效果的功效。在壽命較短的實驗動物(其中許多動物實際上是近親繁殖的)中觀察到的遺傳對 CR 引起的健康和長壽反應(yīng)的顯著影響，在外系種群或靈長類動物和人類中不太可能如此巨大，但遺傳必須被視為優(yōu)化飲食干預(yù)的一個因素。從衰老和營養(yǎng)研究中得到的啟示是，一種方法并不適用于所有人，但幾乎可以肯定的是，特定的營養(yǎng)模式可以優(yōu)化健康和壽命。
禁食
在本節(jié)中，我們匯集了哺乳動物研究中有關(guān)禁食有益影響的證據(jù)，描述了禁食實施的不同模式及其對疾病風(fēng)險因素、健康和長壽的影響。
間歇性禁食
雖然有許多不同類型的間歇性禁食方案，從限制進食到有限的幾個小時(模式生物的限時喂食和人類的限時進食) ，到隔日禁食，再到每周禁食兩天，在這里我們將集中討論最常見的 IF 形式，在大多數(shù)情況下需要每天禁食12-23小時(Longo etal., 2021 等，2021).
嚙齒類動物的 TRF
TRF由于易于實施和對健康有益的承諾而受到公眾的廣泛關(guān)注。在這種情況下，獲得食物的時間縮短了，但食物的組成沒有改變。許多早期的工作并不集中在老化上，而是糾正或避免與致肥飲食有關(guān)的代謝障礙。在不受時間限制的情況下，相同的飲食限制為9小時的喂養(yǎng)，15小時的禁食(TRF)激活肝臟的代謝途徑，包括代謝、蛋白質(zhì)平衡、 RNA 處理、修復(fù)和防御途徑。在標(biāo)準(zhǔn)飲食中，TRF 的益處也被觀察到，盡管 TRF 與 CR 在分子水平上有相似之處，但 TRF 在延緩衰老方面不如 CR 有效。TRF (9小時喂養(yǎng)/15小時禁食)對喂食“西式”飲食(45% 脂肪)的小鼠的有益代謝效應(yīng)。在年輕和成熟的成年小鼠中觀察到?jīng)]有強制禁食期的飲食，并且還包括應(yīng)對脂多糖的存活率提高。TRF的益處存在有趣的性別特異性效應(yīng)，反映了對高脂肪飲食喂養(yǎng)的先天反應(yīng)的差異，并且在衰老研究中增加了越來越多的證據(jù)表明女性與男性不同。因此，無論動物是采用標(biāo)準(zhǔn)飼料還是高脂飼料，都可以觀察到 CR 對營養(yǎng)素限制的影響和 TRF對健康指數(shù)的影響，盡管代謝重新程序的細節(jié)不盡相同.看起來，背景很重要，也許反映了新陳代謝狀態(tài)的重要性，以及利用與健康和長壽相關(guān)的途徑的最佳策略，這些途徑在新陳代謝受損時可能會有所不同
人體內(nèi)的 TRF
有越來越多的證據(jù)表明，TRE對人類也有益處。迄今為止，大多數(shù)臨床試驗都集中在減肥或糾正現(xiàn)有的代謝障礙，研究對象包括肥胖、代謝癥候群或2型糖尿病(T2D)患者。所采用的養(yǎng)生法通常是每天8-10小時的飲食窗口，持續(xù)時間從4周到12周不等，有些研究每周7天中僅有5天實施 TRE。幾乎所有的研究報告的 TRE 減肥和減少肥胖癥或腰圍。一些研究報告顯示，與心血管疾病相關(guān)的循環(huán)因素有所改善。但情況并非總是如此。很少有研究報道糖調(diào)節(jié)參數(shù)有所改善。一個明顯的例外是一項涉及健康體重個體的研究，其中心血管疾病指數(shù)沒有改變，但循環(huán)血糖水平降低了。更嚴(yán)格的 TREs (6小時)在改善胰島素敏感性方面是有效的，但是更具挑戰(zhàn)性. 流行病學(xué)研究對 TRE 的研究還不夠清楚。每天空腹時間越長，不吃早餐的人死亡率越高，心血管疾病死亡率尤其高.另一種形式的間歇性禁食為期4周，受試者每隔一天禁食(隔日禁食) ，即使在非禁食日，也能有效改善心血管標(biāo)志物，減少軀干脂肪，提高脂肪與瘦肉比率，增加β-羥基丁酸.
綜上所述，TRE 對嚙齒動物和人類似乎都有益處，但遵從性問題和副作用都表明，每天11-12小時的飲食期是理想的，至少在進一步的研究確定 TRE 長度是安全、可行和有效的之前是這樣。
周期性禁食和模擬禁食飲食
對于人類來說，飲食結(jié)構(gòu)和禁食時間可以影響衰老和年齡相關(guān)疾病的標(biāo)志物或危險因素，包括 IGF-1、胰島素、葡萄糖、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白(HbA1c)、 C反應(yīng)蛋白(CRP)、高血壓和高膽固醇。正如前面部分所述，間歇性禁食方案從 TRE 到隔日禁食，再到每周2天禁食)需要頻繁和長期的限制，只有特定類型的方案有效，而且與副作用無關(guān)。周期性禁食(PF) 周期，不需要頻繁禁食，正在出現(xiàn)作為一個替代 IF。缺點是，這種方法需要更長的禁食時間，持續(xù)2天，在大多數(shù)情況下連續(xù)4天，但優(yōu)點是，絕大多數(shù)情況下，這種方法一個月禁食兩次或更少，即使一年只禁食幾次，也可能開始有益，因為事實證明，即使在 PF 周期結(jié)束幾個月后，這種方法也能產(chǎn)生長期保護作用。因此，PF 可以定期使用，例如一個月一次，也可以根據(jù)治療某種疾病的需要類似地用于藥物，例如癌癥等. 雖然持續(xù)3天或更長時間的純水禁食(即只喝水)是可行的，但這種干預(yù)的極端性質(zhì)突出了安全和遵從性問題，特別是當(dāng)涉及相對健康的受試者時，他們沒有治療某種疾病或狀況的動機。事實上，最初的試驗集中在癌癥患者使用純水禁食，進展非常緩慢，因為這種干預(yù)對患者來說很困難，而且受到腫瘤學(xué)家的質(zhì)疑.出于這個原因，同時也為了尋找能夠增強純水禁食效果的營養(yǎng)成分，在動物和臨床研究中開發(fā)并測試了仿禁食飲食。
嚙齒動物的周期性禁食/FMDs
FMDs 是以植物為基礎(chǔ)的低熱量、低蛋白、低糖和高脂肪的營養(yǎng)成分，通常以預(yù)先包裝的形式提供給動物或人類受試者，開發(fā)和研究的目的是取代純水禁食，同時維持和可能超過其對禁食反應(yīng)的關(guān)鍵標(biāo)志物的影響，包括 IGF-1、 IGFBP1、葡萄糖和酮體的變化。他們是一個新興的營養(yǎng)技術(shù)領(lǐng)域的一部分，側(cè)重于應(yīng)用特定成分和復(fù)雜的食品成分作為藥物，以配合或取代藥理或生物療法。
在小鼠中，FMD 周期在1型和2型糖尿病模型中都具有保護作用，可以防止高脂肪/高熱量飲食導(dǎo)致的過早死亡，減少與多種自身免疫性疾病相關(guān)的癥狀和病理，降低一系列腫瘤的發(fā)生率和進展，并延長壽命. 值得注意的是，在人類中，FMD周期對疾病標(biāo)志物/風(fēng)險因素包括 Igf-1和瘦素的有益影響在恢復(fù)正常飲食后持續(xù)數(shù)周，這與在小鼠中觀察到的結(jié)果一致。雖然關(guān)于 FMD 周期的保護和恢復(fù)作用的具體機制還只是剛剛開始被了解，許多有益的結(jié)果，包括減少肥胖癥，改善胰島素敏感性，降低炎癥也被發(fā)現(xiàn)對周期性FMD 治療的反應(yīng)。在小鼠 FMD 周期中觀察到的特定機制包括干細胞的激活和多系統(tǒng)中的發(fā)育樣程序，但是小鼠從 FMD 轉(zhuǎn)向高蛋白和高熱量營養(yǎng)的再喂養(yǎng)階段似乎是再生效應(yīng)的核心。與抗炎和再生作用一致，FMDs 導(dǎo)致自身免疫細胞減少，從而減少炎癥、髓鞘再生和多發(fā)性硬化癥小鼠模型的病理減少. 在瘦素受體缺乏的2型糖尿病 db/db 小鼠模型中，FMD 降低了胰島素抵抗，指出禁食期在重新調(diào)整代謝完整性方面的基本作用。FMD 亦促進胰臟的基因表達譜，與胚胎發(fā)育期間觀察到的基因表達譜相似，從而扭轉(zhuǎn)功能 β 細胞耗竭的情況，并降低1型糖尿病模型的胰島素分泌.FMD 周期每月一次，對高脂肪/高熱量飲食的小鼠進行，降低體脂，改善心臟功能，降低膽固醇，并將壽命恢復(fù)到標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠的水平.持續(xù)4天的 FMD 周期對健康的其他好處包括延長壽命，減少腫瘤發(fā)病率，延緩認知能力下降，即使在中年時期開始. 此外，在植入的異種移植物模型中，CR 或 FMD 周期均可預(yù)防癌癥.代謝物信號是禁食生物學(xué)中不可或缺的一部分，最近的研究表明喂食 TCA 中間體 α- 酮戊二酸.也許酮體或 TCA 中間體對線粒體活性的刺激，除了增強抗應(yīng)激能力和抗炎和再生效應(yīng)外，還可能介導(dǎo)周期性禁食/FMDs 的部分效應(yīng)。
人類的周期性禁食/FMD
在人類中，PF 和 FMD已經(jīng)在正常受試者和疾病治療中進行了研究。一項對100名患者的隨機交叉研究，其中71名患者接受了3個每月5天的 FMD 周期，顯示體重、軀干和全身脂肪減少，血壓降低，Igf-1降低。事后分析也表明，在基線水平這些危險因素較高的參與者，空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及 C反應(yīng)蛋白降低。目前已有多項研究調(diào)查了FMD在癌癥治療中的作用，其中包括一項125名患者的隨機研究，表明FMD增加了化療對乳腺癌患者臨床和病理反應(yīng)的療效，即使大多數(shù)患者只完成兩個周期的飲食干預(yù)。此外，一項36名患者的可行性研究研究發(fā)現(xiàn)，FMD聯(lián)合激素治療乳腺癌是安全的，可以減少與癌癥進展相關(guān)的標(biāo)志物和危險因素，而不會降低肌肉功能或質(zhì)量。
因此，在多項臨床研究中，FMD周期與小鼠強有力的抗炎、代謝和再生效應(yīng)以及疾病風(fēng)險因子或臨床反應(yīng)的改善有關(guān)。由于FMD周期引起的有益變化可持續(xù)數(shù)月，這種飲食干預(yù)有可能是有效的，應(yīng)該在臨床試驗中進行測試，以預(yù)防和治療許多疾病，每年只應(yīng)用3-4次，而不需要改變?nèi)粘ｏ嬍沉?xí)慣
宏量營養(yǎng)素的組成和含量
營養(yǎng)對壽命和與年齡有關(guān)的疾病的作用已被廣泛接受，然而我們對于什么類型的營養(yǎng)影響健康壽命還遠未達成共識。幸運的是，影響健康和長壽的營養(yǎng)反應(yīng)機制在從簡單生物體到嚙齒動物再到人類的各個物種中都得到了很好的保存，這使得利用基礎(chǔ)科學(xué)和人類研究來確定大量營養(yǎng)素和營養(yǎng)模式的類型和水平成為可能，而這些營養(yǎng)素和營養(yǎng)模式將有效地調(diào)節(jié)大多數(shù)個體的肥胖和衰老，盡管飲食也需要根據(jù)年齡、性別和遺傳因素加以調(diào)整，而且還要考慮到個人的生活方式和。很快，多體分析，最終在人工智能的幫助下，將使?fàn)I養(yǎng)療法更加復(fù)雜的個性化，但是這些方法不會在這里討論，因為它們才剛剛開始有效地應(yīng)用?，F(xiàn)在已經(jīng)確定的是，增加中樞性肥胖的飲食會導(dǎo)致小鼠和人類胰島素抵抗和糖尿病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險大幅增加. 在下面的章節(jié)中，我們將重點討論大量營養(yǎng)素的組成、水平和來源如何影響嚙齒動物和人類中的生物標(biāo)志物和衰老和與年齡有關(guān)的疾病的危險因素。
高熱量飲食
在嚙齒動物和人類中，增加熱量攝入超過所需能量消耗的水平會增加脂肪形成、脂肪儲存和肥胖，從而導(dǎo)致與年齡有關(guān)的主要疾病.過量的葡萄糖被導(dǎo)向肝臟甘油三酯的合成，這些甘油三酯通過 VLDL 轉(zhuǎn)運到脂肪組織和肌肉?；蛴绊憣︼嬍掣深A(yù)的反應(yīng)，但總的來說，提供高水平飽和脂肪和糖的飲食似乎能有效地導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、高膽固醇和壽命縮短.在小鼠和大鼠中，脂肪攝入引起肥胖和胰島素抵抗的熱量通常在40%-60% 之間，但這些高脂肪飲食一般也含有高水平的糖.
自1970年以來，美國人每天的卡路里攝入量增加了20% ，約為每天425千卡，但總熱量攝入的增加并不是西方飲食的唯一質(zhì)的區(qū)別。高熱量也會提高糖、淀粉、飽和脂肪和蛋白質(zhì)含量?？偟膩碚f，西方飲食導(dǎo)致高胰島素、高血糖、高胰島素樣生長因子 -1、高膽固醇和甘油三酯水平; 一方面它們激活促進衰老的途徑，另一方面促進胰島素抵抗和肥胖，這些結(jié)果與許多年齡相關(guān)的疾病有關(guān) (Figure 2)。因此，這些因素的結(jié)合似乎有助于疾病和死亡率都加速老化進程和促進獨立的老化疾病
低碳水化合物和生酮飲食
對于人類來說，大多數(shù)低碳水化合物飲食限制每日碳水化合物消耗量50-60克，其余的熱量來自高脂肪和中等到高蛋白質(zhì)。100年前，梅奧診所的懷爾德博士描述了先前已知的禁食對癲癇兒童的好處是如何通過一種能產(chǎn)生更高水平酮體的飲食來實現(xiàn)的，他稱之為“生酮飲食”。這種飲食后來被描述為每千克體重提供1克蛋白質(zhì)，每天少于15克碳水化合物，其余來自脂肪。20世紀(jì)70年代，羅伯特· 阿特金斯對生酮飲食進行了改良，使其流行起來，通過允許攝入更高水平的蛋白質(zhì)，同時保持碳水化合物攝入量低至非常低的水平，從而提高成年人的依從性和減肥能力。然而，這種 KD 的普及導(dǎo)致了低碳水化合物飲食的采用，允許每天超過15克的碳水化合物，但也促進了典型的西方飲食成分的消費。
高脂肪飲食對健康有益的能力引起了人們對 KD 的廣泛興趣。在老鼠身上，一種KD 在完全成熟的成年動物身上的應(yīng)用，可以適當(dāng)?shù)匮娱L壽命，改善代謝、生理和認知功能指標(biāo)。循環(huán)應(yīng)用的飲食也提供了代謝和認知的好處. KD 提高了對小鼠腦血管功能的影響，并且在大鼠中，它可以提高認知能力和改變腦前額葉外皮的代謝轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。KD治療阿爾茨海默病模型的認知能力也有所提高。酮體治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)小鼠的認知能力提高，斑塊負擔(dān)降低，與海馬神經(jīng)元線粒體功能有關(guān)。數(shù)小時內(nèi)，KD 在肝臟中誘導(dǎo)自噬，這是合成酮體的關(guān)鍵步驟。機制上，生酮計劃的誘導(dǎo)與關(guān)鍵的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子 PPARa 和自噬依賴的抑制劑復(fù)合物的去除有關(guān)。脂質(zhì)代謝和自噬之間的聯(lián)系可能有助于 KD 的健康益處，因為兩者都與壽命較短的物種的長壽調(diào)節(jié)有關(guān)。值得注意的是，在許多研究中，KD 涉及蛋白質(zhì)攝入量低，因此，KD對長壽和疾病的一些益處可能至少部分與蛋白質(zhì)/氨基酸攝入量低有關(guān)。了解不同的動植物脂肪如何影響 KD 對衰老和疾病的作用也很重要。
生酮飲食和其他低碳水化合物飲食也在人類中被廣泛研究。在肥胖人群中，最近的薈萃分析表明，生酮/低碳水化合物的飲食并不比包括低熱量、低脂肪/高碳水化合物或低蛋白/高碳水化合物飲食在內(nèi)的均衡飲食更有效，對體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇、脂蛋白譜和甘油三酯的循環(huán)水平也有相同的影響。一些大型流行病學(xué)研究特別關(guān)注碳水化合物的攝入量和死亡率。其中一項研究對85,168名女性(基線年齡在34-59歲之間)和44,548名男性(基線年齡在40-75歲之間)沒有心臟病、癌癥或糖尿病的人分別進行了26年和20年的跟蹤調(diào)查。這項研究表明，基于動物性食物來源的低碳水化合物飲食與男性和女性較高的全因死亡率相關(guān)，而植物性食物含量較高的低碳水化合物飲食與較低的全因和心血管疾病死亡率相關(guān)。以動物產(chǎn)品為基礎(chǔ)的低碳水化合物飲食的男性癌癥死亡率也增加了66% ，而同樣飲食的女性癌癥死亡率增加了26%。
在一項涉及432,179名參與者的多個群組的薈萃分析中，與適度的碳水化合物攝入量相比，低碳水化合物消耗量(能量的 < 40%)和高碳水化合物消耗量(能量的 > 70%)都增加了死亡風(fēng)險。從碳水化合物攝取能量少于20% 的那一組與從碳水化合物攝取能量的50%-55% 的那一組相比，總死亡率增加了50% 以上。值得注意的是，低碳水化合物的攝入使得蛋白質(zhì)和脂肪的攝入量必須增加，這就增加了高蛋白質(zhì)和/或脂肪攝入量比低碳水化合物攝入量對死亡率更重要的可能性。除了大量營養(yǎng)素的平衡，大量營養(yǎng)素的來源也被發(fā)現(xiàn)是關(guān)鍵。當(dāng)動物源性蛋白質(zhì)或脂肪取代碳水化合物時，死亡風(fēng)險增加18% ，但當(dāng)植物源性蛋白質(zhì)或脂肪取代碳水化合物時，死亡風(fēng)險降低18% 。這些流行病學(xué)研究考慮了攝入低碳水化合物水平的人群，但遠遠低于嚴(yán)格的生酮飲食所允許的極低水平(< 50克)。雖然已經(jīng)確定，對絕大多數(shù)人口來說，長期食用限制性很強的 KD 是不可行的，但這些研究對于了解某些提供適度低碳水化合物水平的植物性飲食是否對公眾來說是一個更為現(xiàn)實的選擇十分重要。他們還強調(diào)了分析相對大量營養(yǎng)素含量的重要性，而不是側(cè)重于具體的營養(yǎng)素含量，但也指出了動物和植物脂肪和蛋白質(zhì)來源對健康、死亡率和壽命的不同影響。這些結(jié)果也闡明了結(jié)合基礎(chǔ)研究和人類研究開始確定可以延長健康壽命的特定年齡段的營養(yǎng)的重要性。
低蛋白和氨基酸飲食
一項對老鼠的開創(chuàng)性研究比較了25種不同的飲食，包括脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物。生存和健康結(jié)果的定量表明，低蛋白和高碳水化合物飲食是最有益的，盡管在飲食與死亡風(fēng)險的相互作用中存在性別差異。在隨后的研究中，低蛋白飲食可以在一定程度上重現(xiàn) CR 對認知功能的有益影響，有證據(jù)表明營養(yǎng)信號通路激活和保持與海馬連接性有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。
相比之下，低蛋白飲食會導(dǎo)致小鼠吃得更少，部分原因是由于下丘腦的信號傳導(dǎo)發(fā)生了改變。這些研究表明，飲食的組成影響攝食行為，可能違法不同的攝食信號模式下丘腦中心。特定氨基酸在日糧中的相對重要性是一個活躍的研究領(lǐng)域。蛋氨酸的限制（MR）增加小鼠的壽命，最近的研究已經(jīng)確定了這種限制與標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療聯(lián)合使用的潛在用途.值得注意的是，與動物相比，豆類和其他植物性蛋白質(zhì)來源的蛋氨酸水平非常低。在蛋白質(zhì)限制(PR)和MR的機制中，一個關(guān)鍵的信號分子是肝源性信號肽 FGF21。MR對脂肪組織的重塑需要大腦中Fgf21受體的激活，這表明組織間存在串?dāng)_。在高脂飲食的背景下，MR抑制局部組織和全身炎癥，雖然炎癥的影響是獨立于 FGF21。MR即使在高齡應(yīng)用也對認知有益，在這種情況下，海馬的代謝和結(jié)構(gòu)改變是fgf21依賴性的。支鏈氨基酸(bcaa)在代謝障礙模型中循環(huán)水平的增加引起了相當(dāng)大的研究興趣。糖調(diào)節(jié)改善和 PR的抗炎作用依賴于低水平的BCAA，在標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)條件下，增加膳食 BCAA的水平足以驅(qū)動過度飲食和增加肥胖癥. 終身限制BCAA可以改善雄性老鼠的健康狀況，延長壽命，但對雌性老鼠則不然.對這些動物骨骼肌的分子分析表明，雄性動物體內(nèi)與過氧化物酶體、脂質(zhì)代謝和生長信號相關(guān)的通路更為豐富。
蛋白質(zhì)/氨基酸限制延長嚙齒類動物壽命的能力與 igf-1水平的降低有關(guān)，這與促生長信號在從酵母到小鼠等生物體中延長壽命的作用是一致的（Figure 2）.在人類中，CR 會導(dǎo)致心血管代謝危險因素的有益改變，但與 igf-1水平的降低沒有關(guān)系，除非參與者也受蛋白質(zhì)限制。在小鼠和人類中，低蛋白飲食都會降低 IGF-1(GHRH，GH)上游和下游的生長因子/信號傳導(dǎo)(mTOR，S6K)。在孕激素減肥法中，生長緩慢的信號通路與較低的胰島素水平和較高的胰島素敏感性密切相關(guān)，盡管臨床研究更多地集中在胰島素上，但很明顯這些通路之間存在聯(lián)系。
蛋白質(zhì)攝入在增加死亡率和減少壽命方面的作用似乎在人類中也保守，盡管這種關(guān)系是復(fù)雜的。有證據(jù)表明，飲食應(yīng)該根據(jù)年齡量身定做。在65歲或以下的受試者中，蛋白質(zhì)形式的卡路里攝入量超過20% 與總死亡風(fēng)險增加75% 和癌癥死亡風(fēng)險增加400% 有關(guān)，而蛋白質(zhì)形式的卡路里攝入量不到10% ，這些關(guān)聯(lián)在66歲及以上的受試者中沒有觀察到這些結(jié)果與小鼠的結(jié)果一致，小鼠在85周以前，蛋白質(zhì)攝入量低，死亡率降到最低，但是作為85周以上的動物，大量增加蛋白質(zhì)與碳水化合物的比例是必要的，以盡量減少死亡率。
在65歲以下的受試者中，igf-1水平與蛋白質(zhì)攝入水平相關(guān)，而在66歲及以上的受試者中則不相關(guān). 這些研究結(jié)果表明，限制老年人的蛋白質(zhì)攝入可能不再能夠保護老年人免受總體和癌癥死亡的影響，部分原因是它不再抑制促進衰老的途徑。根據(jù)這些結(jié)果，前面描述的低碳水化合物和高死亡率的相關(guān)性也可以通過關(guān)注不同飲食中的蛋白質(zhì)含量來重新解釋。低碳水化合物飲食組消耗了37.2% 的碳水化合物能量，高碳水化合物組消耗了60.5% ，但低碳水化合物組也獲得了22.3%的蛋白質(zhì)能量，高碳水化合物組為15%，提高了低碳水化合物組別的全因、心血管和癌癥死亡率增加的可能性，這可能也是由于高蛋白質(zhì)攝入量。相反，食用植物性低碳水化合物飲食的那組人，其蛋白質(zhì)攝入量與高碳水化合物組相似(18.7% v.s. 17.5%)。這些研究表明，動物源性蛋白質(zhì)在與年齡有關(guān)的死亡率和疾病中起著重要作用，強調(diào)了平衡飲食中所有大量營養(yǎng)素的重要性，并表明飲食效果可能因年齡而異。
低脂肪和高脂肪飲食
幾十年來，低脂肪飲食一直被公眾采納，并被醫(yī)學(xué)界推薦用于對抗肥胖。盡管美國的脂肪消耗量有所下降，但肥胖癥仍在繼續(xù)增加，這表明總熱量攝入和現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的增加，而不僅僅是脂肪攝入量的增加造成的。事實上，當(dāng)7447名心血管疾病高風(fēng)險的參與者被隨機分配到加有特級初榨橄欖油或混合堅果的地中海飲食中，或者加入建議減少膳食脂肪的對照飲食中，地中海飲食組中加有橄欖油或堅果的健康脂肪的參與者患主要心血管疾病的風(fēng)險比建議的低脂肪飲食組低30%。這些結(jié)果也與前面討論的流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，表明高動物脂肪和動物蛋白的飲食比高碳水化合物的飲食增加了死亡率，但是高植物性食物來源的低碳水化合物飲食是有益的.這些研究的共識是，相對高碳水化合物的飲食是理想的，但大量營養(yǎng)素的平衡是重要的，營養(yǎng)素的來源可以決定飲食是否更健康。
素食飲食
一些研究表明，與肉食者相比，魚素食者但不是純素食者的總體死亡風(fēng)險降低，盡管與普通肉食者相比，純素食飲食模式也與癌癥、高血壓和糖尿病的風(fēng)險降低有關(guān).值得注意的是，與非純素食飲食相比，純素食飲食導(dǎo)致所有骨折風(fēng)險增加43% ，髖部骨折風(fēng)險增加2.3倍。這種脆弱性的部分原因可能是某些氨基酸的缺乏。事實上，在牛津大學(xué)的一項研究中，16.5% 的純素食男性和8.1% 的純素食女性蛋白質(zhì)攝入量低于他們的需求量，這可能由于僅僅依賴豆類提供的蛋氨酸和其他氨基酸水平非常低而變得更糟?？傊?，這些數(shù)據(jù)與純素飲食對抗衰老和疾病的顯著好處是一致的，但也與素食或魚素飲食相比好處較少的純素飲食聯(lián)系在一起，可能是因為這些飲食防止了一般人群中與純素飲食相關(guān)的脆弱性。
營養(yǎng)與健康跨越的多支柱途徑
迄今為止的文獻證據(jù)強調(diào)，需要對營養(yǎng)和健康跨度進行假設(shè)驅(qū)動的多學(xué)科評估，以確定促進健康長壽的復(fù)雜飲食模式。僅就”流行病學(xué)”而言，對孤立大量營養(yǎng)素的低消費量與高消費量及其與健康和死亡率的關(guān)系進行比較，不僅不能確定保護性或有害的營養(yǎng)模式，而且可能導(dǎo)致誤導(dǎo)性的解釋。例如，許多流行病學(xué)研究指出，igf-1水平低的受試者死亡風(fēng)險增加，從而得出結(jié)論認為，igf-1水平應(yīng)保持在較高水平，但若干研究指出，igf-1水平最低和最高都與死亡率較高有關(guān)，指出 igf-1中等水平與低死亡率一直有關(guān).因此，流行病學(xué)顯然是確定營養(yǎng)素或因素對健康和長壽的理想范圍的一個核心支柱，除此之外，還應(yīng)該至少有另外三個支柱來補充流行病學(xué)，這三個支柱考慮到年齡、性別和潛在的代謝狀況，并評估除生物年齡以外的風(fēng)險因素: (1)側(cè)重于壽命和健康跨度的基礎(chǔ)研究; (2)仔細控制的臨床試驗; (3)對有長壽記錄的個人和人口的研究。
長壽飲食
基于這篇綜述中討論的所有研究，并代表上面列出的所有長壽支柱，我們可以開始指出健康長壽的一個共同點。這些支柱表明，每天正常熱量的長壽飲食與低或很低的副作用和延長壽命和健康跨度有關(guān)，擁有屬性是中等到高碳水化合物和低但足夠的蛋白質(zhì)攝入，主要是植物性的，但包括定期食用魚素衍生的蛋白質(zhì)。例如，動物制品約占長壽沖繩人傳統(tǒng)飲食的1%,偶爾的肉類或動物產(chǎn)品消費也是撒丁島和洛馬林達地區(qū)百歲老人高發(fā)病率或平均壽命高的特征.這種飲食的好處得到了對短命物種進行的熱量和蛋白質(zhì)限制研究的證據(jù)的支持，這些證據(jù)與前面章節(jié)中描述的流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，也與大型臨床試驗的證據(jù)一致。因此，低但足夠的蛋白質(zhì)飲食或正常的蛋白質(zhì)攝入量高豆類食物攝入量，因此蛋氨酸和其他氨基酸含量相對較低，有助于降低促衰老 GHR、 IGF-1、胰島素和 TOR-S6K 信號的水平/活性(Figure 2 ).然而，在超過65個人中，低蛋白飲食似乎并沒有進一步減少在衰老過程中已經(jīng)降低的循環(huán)IGF-1，反而可能導(dǎo)致瘦體重減少和脆弱。在沒有肥胖和胰島素抵抗的情況下，相對較高的復(fù)雜碳水化合物消費也可能有助于避免所有年齡段的脆弱，特別是老年人，從而提供能量而不增加胰島素和激活葡萄糖信號通路
主要來自植物性和有利于長壽的來源的脂肪消耗量提供了約30% 的能量，這也是長壽飲食的一部分，并且再次與基礎(chǔ)研究、流行病學(xué)和臨床數(shù)據(jù)相一致，盡管傳統(tǒng)的沖繩飲食提供的脂肪量要低得多，這證實了最佳長壽飲食的各種變化可能同樣有效。高循環(huán)脂肪含量似乎沒有蛋白質(zhì)和糖類內(nèi)分泌軸的促衰老作用，可能是因為脂肪分解代謝、脂肪酸和酮體處于禁食反應(yīng)的中心。最近一項基于薈萃分析和2019年全球疾病負擔(dān)研究數(shù)據(jù)的研究，包括來自美國、中國和歐洲的研究，為長壽飲食提供了支持證據(jù)。從典型的西方飲食到富含豆類、全谷物、堅果和少量紅肉和加工肉制品的最佳飲食的持續(xù)變化，如果在20歲開始，女性的預(yù)期壽命會增加10.7歲，男性的預(yù)期壽命會增加13歲，如果在60歲開始，預(yù)期壽命會增加8歲以上.
一個重要的警告是，長壽飲食的設(shè)計應(yīng)避免營養(yǎng)不良，特別是在65歲以上的人口，以防止脆弱和疾病可能導(dǎo)致的骨骼或肌肉質(zhì)量減少或低血細胞計數(shù)。理想情況下，長壽飲食還應(yīng)該包括每天12-13小時的禁食期，這在許多研究中被證明是安全、可行和有效的。在18歲到70歲之間定期使用 FMD 可能是逆轉(zhuǎn)高熱量飲食產(chǎn)生的胰島素抵抗的關(guān)鍵。事實上，保持身體質(zhì)量指數(shù)低于25和理想的性別和年齡特定的身體脂肪和瘦體質(zhì)量水平和分布及腹圍應(yīng)作為確定每日食物攝入量的指導(dǎo)方針，而不是一個固定的卡路里水平。周期性口蹄疫還可以降低 IGF-1、血壓、總膽固醇和炎癥，特別是在高危人群中?？傊?，我們認為長壽飲食是標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保健的一個有價值的補充，作為一種預(yù)防措施，它可以幫助避免發(fā)病，維持健康到高齡。
參考：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003981
