衰老是一個自然的生理性過程，持續(xù)性的外部及內部壓力應激會導致細胞、組織器官損傷以及機體內穩(wěn)態(tài)失調，進而加速衰老進程。
越來越多的研究表明NAD+ 依賴的去乙?；讣易澹⊿irtuins）與衰老及健康壽命密切相關，補充NAD+前體或者激活Sirtuins蛋白能夠延緩衰老以及衰老相關疾病的發(fā)生，包括心血管疾病、肥胖、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥等。
哺乳動物Sirtuins蛋白家族共有七個成員，其中SIRT7是最近發(fā)現(xiàn)和唯一定位在細胞核核仁的Sirtuins成員。
深圳大學基礎醫(yī)學院劉寶華教授團隊長期從事Sirtuins調控衰老與壽命的機制以及靶向干預研究，近年解析了SIRT7響應中樞光信號調控肝臟生物節(jié)律與代謝（Nature Metabolism 2019）、維持毛囊干細胞穩(wěn)態(tài)以促進老年毛發(fā)再生（EMBO journal 2020）、響應細胞營養(yǎng)信號而調控腫瘤發(fā)生發(fā)展（Nature Communications 2017/2021, Nucleic Acids Research 2020）以及延緩血管衰老（Science Advances 2020）的機制。
最近獲邀在 Physiological Reviews 雜志撰寫SIRT7的專門綜述論文：SIRT7: the seventh key to unlocking the mystery of aging。
SIRT7是NAD+ 依賴的去乙酰化酶，近年來的研究發(fā)現(xiàn)其還具有去琥珀?；?、去丁酰化、去戊二?；⑷ブ舅峄?、mono-ADP-ribosyltransferase以及NAD+不依賴的RNA去乙?；富钚?。在衰老過程中，SIRT7的表達水平在各種組織器官均呈現(xiàn)出下降的趨勢，這表明SIRT7與衰老息息相關。
該綜述系統(tǒng)性地回顧了SIRT7在細胞應對各種壓力應激反應中所起到的作用，以及在組織器官層面SIRT7缺失對衰老以及衰老相關疾病的影響。最后，作者展望了對于抗衰老基因SIRT7尚需進一步研究探索的科學問題。
1.SIRT7: 抵抗各種壓力應激的內在防御因子
為了應對來自于外部和機體內部的壓力因素，機體通過適應性應激反應來避免機體損傷，維持細胞和組織器官的穩(wěn)態(tài)。SIRT7可以應對多種壓力應激反應，通過調控下游信號通路，減少壓力應激所造成的損傷。SIRT7主要定位于細胞核的核仁中，核仁是rRNA的轉錄加工以及成熟的場所。
SIRT7通過去乙酰化Fibrillarin和PAF53促進RNA polymerase I介導的rRNA的轉錄。SIRT7還可以直接去乙酰化U3-55k進而調控U3 snoRNA對18S rRNA的成熟加工過程。各種核仁或者核糖體壓力，包括營養(yǎng)物質的缺失、熱激反應、缺氧以及核糖體蛋白的異常，會導致SIRT7從核仁中解離，從而抑制rRNA的轉錄加工和成熟。
DNA損傷修復對于維持基因組穩(wěn)定性至關重要，DNA損傷修復缺陷會導致細胞衰老、死亡，并且加速機體衰老。SIRT7通過多種途徑參與調控DNA雙鏈斷裂誘導的損傷修復過程。在NHEJ介導的DNA損傷修復早期，SIRT7依賴于PARP1被招募到損傷位點。同時，SIRT7可以促進PARP1的ADP-ribosylation，進而招募其他DNA損傷修復的關鍵因子。此外，SIRT7通過組蛋白H3K18去乙?；心?3BP1，以及組蛋白H3K122去琥珀酰化和H4K91去戊二?；瘉砭S持染色質的凝聚。在DNA損傷修復晚期，SIRT7直接去乙?；疉TM，使其二聚體化失活，避免持續(xù)的DNA損傷反應。
熱量限制是抗衰老的重要干預手段，葡萄糖饑餓的情況下，激活的AMPK通過磷酸化SIRT7促進其從核仁上解離。而在葡萄糖充足的情況下，PRMT6促進SIRT7 R388的甲基化，進而抑制SIRT7去H3K18乙?；墓δ?。此外，近期的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7具有mono-ADP-ribosyltransferase的活性，并且可以對自身進行ADP-ribosylation。在低糖或者熱量限制的情況下，ADP-ribosylated SIRT7會定位在基因間隔區(qū)，進而調控與熱量限制相關的信號通路和基因的表達，包括cAMP和細胞自噬。SIRT7還參與調控肝臟糖異生和糖酵解，這表明SIRT7是葡萄糖代謝和感知的關鍵因子。此外，SIRT7可以抑制ER stress以及促進線粒體基因的表達進而保護肝臟的功能。
炎癥性衰老（Inflammaging）是衰老的重要標志，而長期慢性炎癥會加速衰老。SIRT7在心臟和肺損傷模型中可以降低損傷導致的炎癥反應。在內皮特異性表達早老素Progerin的早衰小鼠模型中，SIRT7可以抑制內皮衰老所產(chǎn)生的炎癥反應，內皮特異性過表達SIRT7可以抑制內皮炎癥反應，延長早衰小鼠的壽命。此外，在自身免疫性腦髓炎和炎癥性牙髓炎模型中，SIRT7都具有抗炎作用。
干細胞耗竭是衰老的驅動因素之一，SIRT7在干細胞穩(wěn)態(tài)維持和組織器官修復方面也起到重要的作用。造血干細胞衰老的過程中SIRT7表達明顯下調，過表達SIRT7可以延緩造血干細胞衰老，增強衰老的造血干細胞的再生能力。機制方面，SIRT7通過抑制NRF1的活性來緩解線粒體蛋白錯誤折疊導致的線粒體應激反應，進而維持造血干細胞的穩(wěn)態(tài)。與此相似的是在毛囊干細胞和間充質干細胞衰老的過程中SIRT7也出現(xiàn)明顯的表達降低，SIRT7突變導致延緩的毛囊再生以及加速的間充質干細胞衰老。此外，SIRT7在骨分化、軟骨再生、脂肪細胞分化以及神經(jīng)干細胞分化過程中也扮演重要的角色。
2. SIRT7對健康和壽命的影響
多個科研團隊的研究發(fā)現(xiàn)SIRT7全身敲除小鼠出現(xiàn)壽命縮短和衰老相關表型，包括脂肪萎縮、骨質疏松、心肌肥大和心臟功能受損等。SIRT7突變導致的多組織器官出現(xiàn)病變，包括脂肪肝、心臟纖維化、聽力喪失以及認知記憶能力的下降，這些表型與線粒體功能損傷密切相關。
SIRT7干預可以抵抗許多衰老相關病變，包括心臟纖維化、血管鈣化、動脈粥樣硬化以及腫瘤發(fā)生和轉移等。本文同時總結了通過激活或者過表達SIRT7來延緩衰老的潛在干預措施。（1）SIRT7的潛在激活劑——白藜蘆醇；（2）AAV病毒介導的方式過表達SIRT7；（3）通過補充NAD+前體激活SIRT7；（4）飲食習慣干預——飲食限制或者間歇性禁食。
3.結論和未來的方向
最近Cell 雜志發(fā)表題為“Hallmarks of aging: An expanding universe”的綜述，總結了十二個衰老標志。通過對SIRT7功能的總結可以發(fā)現(xiàn)，SIRT7的功能缺陷基本上涵蓋了所有衰老標志特征，包括基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失、大自噬失能、營養(yǎng)感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞間通訊改變和慢性炎癥。
因此，作者總結認為SIRT7是保護健康和延緩衰老的分子衛(wèi)士。最后，作者提出了關于SIRT7功能尚需解決的科學問題：（1）SIRT7調控細胞穩(wěn)態(tài)的精確機制，尤其是非酶活依賴的功能。（2）SIRT7調控RNA乙?；揎椀纳飳W意義。（3）Sirtuins家族成員之間是否存在底物競爭？成員之間如何相互作用和調控。（4）如何在特定的組織器官操控SIRT7的蛋白以及活性。（4）靶向SIRT7延緩衰老是否在臨床上足夠安全？
