撰文：步步先生
來(lái)源：干細(xì)胞者說(shuō)
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衰老是一種不可逆轉(zhuǎn)的自然過(guò)程，人總是要老的。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體諸多方面出現(xiàn)功能性下降。免疫系統(tǒng)也逐漸被歲月侵蝕，機(jī)體面對(duì)病原體和癌細(xì)胞的反應(yīng)能力也逐漸減弱。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著核心作用。人類(lèi)很好奇，衰老究竟是如何發(fā)生的，這個(gè)過(guò)程是否可被調(diào)控呢？如果T細(xì)胞衰老了，那么機(jī)體在衰老過(guò)程中會(huì)發(fā)生哪些變化呢？國(guó)際頂級(jí)期刊 Nature Reviews Immunology 雜志上發(fā)表一篇題為“The role of T cells in age-related diseases”的綜述文章。今天，我們?cè)囍庾x一下。T細(xì)胞衰老與機(jī)體衰老
衰老相關(guān)疾病通常表現(xiàn)為持續(xù)的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞。生物學(xué)家Elie Metchnikoff ，對(duì)，就是巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者，在一個(gè)多世紀(jì)前就曾提出，由結(jié)腸通透性增強(qiáng)引起的慢性炎癥，可以影響衰老相關(guān)功能障礙。
在這篇綜述中，作者討論了T細(xì)胞在衰老相關(guān)疾病發(fā)揮的作用，比如心血管疾病（包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死），以及代謝紊亂（如肥胖相關(guān)的胰島素抵抗）。還討論了T細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病的作用（包括阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化）。最后，講述了T細(xì)胞在組織修復(fù)再生中的作用（屏障維持、損傷修復(fù)、組織再生）。
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T細(xì)胞在衰老中的角色
隨著年齡增長(zhǎng)，最顯著的變化是初始T細(xì)胞（Naive T cell，Tn）庫(kù)的變小和記憶T細(xì)胞（Memory T cell，Tm）庫(kù)的變大，導(dǎo)致可用TCR的數(shù)量減少。其主要原因是胸腺退化、初始T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖受損以及T細(xì)胞耗竭。在老年人體內(nèi)，記憶T細(xì)胞極度分化，導(dǎo)致CD28和CD27等共刺激分子的不再表達(dá)，從而造成T細(xì)胞衰老或耗竭。衰老和耗竭的T細(xì)胞都顯出衰老的分子特征（如線(xiàn)粒體功能障礙和表觀(guān)遺傳重構(gòu)）。此外，T細(xì)胞衰老可顯示DNA損傷和短端粒的跡象，并可激活與衰老相關(guān)的信號(hào)通路。除了共刺激分子表達(dá)變低，人類(lèi)和小鼠體內(nèi)的衰老T細(xì)胞，還表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物（KLRG1, NKG2A, NKG2C和NKG2D）。
圖1：T細(xì)胞對(duì)炎癥和衰老的貢獻(xiàn)機(jī)制一句話(huà)：T 細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致炎癥和不健康衰老，從而引發(fā)各種相關(guān)疾病
心血管疾病是全球死亡最多的疾病，其引發(fā)的疾病包括動(dòng)脈瘤、心力衰竭、心肌梗死和缺血性卒中等，并且發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加。
在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程中，巨噬細(xì)胞可攝取低密度脂蛋白顆粒，同時(shí)分泌促炎因子，最終形成斑塊的組成成分核心泡沫細(xì)胞，這增加了斑塊不穩(wěn)定性。不過(guò)，這也有助于免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞）的進(jìn)一步招募。在斑塊內(nèi)，浸潤(rùn)的T細(xì)胞通過(guò)分泌促炎因子（如TNF或IFNγ），或通過(guò)抗炎因子（如IL-10）調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化。因此，T細(xì)胞可以作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和維持的調(diào)節(jié)因子。高血壓可能也是許多心血管疾病的起點(diǎn)。在血管緊張素II（Angiotensin II）誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中，T細(xì)胞已經(jīng)成為血壓的調(diào)控者。不同的CD4+T細(xì)胞亞群會(huì)在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中積累。根據(jù)T細(xì)胞亞群的不同，它們既可以發(fā)揮保護(hù)作用，也可以通過(guò)變成Th1，促進(jìn)疾病的進(jìn)展。圖2：T 細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的貢獻(xiàn)一句話(huà)：T 細(xì)胞亞群眾多，是各種心血管疾病的調(diào)控者，可促進(jìn)，也可抑制。
隨著人體的衰老，肌肉量逐漸減少，而脂肪卻在機(jī)體中過(guò)度沉積。隨著科技的發(fā)展，體力活動(dòng)減少，慢性炎癥引發(fā)的相關(guān)疾病越來(lái)越常見(jiàn)。脂肪組織中的T細(xì)胞會(huì)影響衰老相關(guān)的代謝紊亂（包括肥胖、2型糖尿病和胰島素抵抗）。
在老年小鼠中，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在內(nèi)臟脂肪組織中聚集起來(lái)，并引起肥胖和代謝紊亂。在這種情況下，脂肪組織駐留的T細(xì)胞更有可能朝著Th1細(xì)胞分化，產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有害的因子IFN-γ。隨著機(jī)體衰老，內(nèi)臟脂肪組織中Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞增加，這樣促使機(jī)體逐漸肥胖，從而發(fā)生胰島素抵抗。在發(fā)生胰島素抵抗的小鼠內(nèi)臟脂肪組織里，會(huì)出現(xiàn)大量浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞，這是Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞減少后伴隨發(fā)生的結(jié)果。Th1和Th17增加引起肥胖相關(guān)胰島素抵抗，Th1細(xì)胞主要參與脂肪組織重塑和脂肪分解。與其他組織相比，在脂肪組織中非常規(guī)iNKT細(xì)胞和γδ T細(xì)胞群的出現(xiàn)頻率更高。圖3. T細(xì)胞對(duì)肥胖和衰老中脂肪組織的貢獻(xiàn)
一句話(huà)：慢性炎癥引起肥胖，進(jìn)一步引起機(jī)體代謝紊亂。要么限制熱量，要么阻斷相關(guān)代謝通路（二甲雙胍、雷帕霉素、NAD+）。
由于血腦屏障（BBB）這位大神的存在，神經(jīng)元不受外界毒素入侵，大腦可以說(shuō)是與外界環(huán)境最為隔絕的器官了。在穩(wěn)態(tài)情況下，外周免疫細(xì)胞在大腦中的數(shù)量很低，其作用一直被低估。最近研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞可能通過(guò)腦膜淋巴管進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，即便在健康的大腦中也如此。
BBB衰竭被認(rèn)為一種衰老特征，進(jìn)入老年人大腦中的T細(xì)胞可能會(huì)增加。在神經(jīng)退行性疾病中，BBB的破壞在增強(qiáng)。在多發(fā)性硬化癥（MS）患者中，Th17細(xì)胞則直接破壞BBB，并通過(guò)IL-17和IL-22信號(hào)介導(dǎo)的機(jī)制浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在神經(jīng)功能受損的病理?xiàng)l件下，大腦中的T細(xì)胞可直接發(fā)揮作用。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠的神經(jīng)微環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。在缺血性卒中模型中，存在腦內(nèi)駐留的CD44highCD62lowCD8+T細(xì)胞或CD3+CD4-CD8-T細(xì)胞的積聚，這有利于炎癥和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。
因此，代謝應(yīng)激環(huán)境中，具有促炎作用的T細(xì)胞可影響認(rèn)知和協(xié)調(diào)能力。圖4. T細(xì)胞對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的貢獻(xiàn)
一句話(huà)：在阿爾茨海默病、帕金森病和缺血性中風(fēng)等疾病中，T細(xì)胞水平或功能的改變可能導(dǎo)致老年人認(rèn)知的改變。
在屏障組織損傷后，T細(xì)胞可促進(jìn)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)和組織再生。在這種情況下，如果衰老T細(xì)胞數(shù)量和功能發(fā)生改變，可能影響組織再生不良。
屏障組織的免疫反應(yīng)，一要防止被破壞，二要確保共生微生物和無(wú)害抗原的耐受性。與屏障組織的維持相關(guān)的T細(xì)胞亞群，主要是γδT細(xì)胞。γδT細(xì)胞在屏障組織中大量存在，可產(chǎn)生大量生長(zhǎng)因子（如KGF和IGF-1），用以調(diào)節(jié)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖。腸道中γδT細(xì)胞，還可通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如TGF-β1、TGF-β3和Tβ4），維持腸道上皮完整性。在老年小鼠腸道中，γδT細(xì)胞比例和抗炎細(xì)胞因子的水平比較低。
Th17細(xì)胞和促炎反應(yīng)，也有助于維持腸道組織的完整性，但需通過(guò)IL-33嚴(yán)格調(diào)節(jié)。人類(lèi)的皮膚中在穩(wěn)態(tài)條件下，CD8+CTL細(xì)胞（分泌IL-17或IFN-γ）會(huì)積累，這表明該T細(xì)胞亞群維持組織穩(wěn)態(tài)。
當(dāng)組織損傷后，γδT細(xì)胞通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子（比如KGF和IGF1等），減少皮膚組織損傷，促進(jìn)傷口愈合。在老年患者和糖尿病患者中，αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞功能受損。T細(xì)胞參與多種組織的修復(fù)和維持過(guò)程（包括皮膚愈合、骨骼肌保護(hù)或肺上皮細(xì)胞增殖）。T細(xì)胞通過(guò)分泌表皮生長(zhǎng)因子（KGF）誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)損傷后的肺修復(fù)。CD8+T細(xì)胞主要分泌IL-17，可加速皮膚傷口愈合。在老年人身上，這種T細(xì)胞反應(yīng)發(fā)生下降，并導(dǎo)致傷口愈合受損。衰老可加速循環(huán)CD8+T細(xì)胞積累，而這些細(xì)胞表現(xiàn)出高度的細(xì)胞毒性衰老表型，導(dǎo)致人類(lèi)皮膚病變。關(guān)于骨再生，老年人骨折愈合率較低。在人類(lèi)外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）移植和后續(xù)截骨術(shù)的人源化小鼠模型中進(jìn)行的研究表明，用較高比例的終末分化TEMRA細(xì)胞重建的小鼠術(shù)后骨體積分?jǐn)?shù)和骨密度降低。這支持更原始T細(xì)胞群對(duì)于骨愈合能力的重要性。干細(xì)胞自我更新和分化的平衡，對(duì)維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并且受細(xì)胞因子的調(diào)控。在自我更新周期短的組織中，T細(xì)胞亞群對(duì)干細(xì)胞功能的貢獻(xiàn)尤為重要。皮膚里的Treg細(xì)胞，可促進(jìn)毛囊干細(xì)胞增殖。Th1細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的微調(diào)，在肌肉再生的不同階段是必需的，促炎因子可促進(jìn)肌肉干細(xì)胞的增殖?？寡滓蜃?/span>（IL-10等）可維持小腸上皮完整性和促進(jìn)腸道干細(xì)胞（ISC）自我更新，而促炎因子可誘導(dǎo)腸道干細(xì)胞分化，并可能導(dǎo)致腸道屏障破壞。因此，過(guò)度的促炎癥環(huán)境可能導(dǎo)致干細(xì)胞耗竭，這可能導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生衰老。腸道菌群調(diào)節(jié)與T細(xì)胞
腸道菌群的失調(diào)與慢性炎癥有關(guān)。T細(xì)胞在調(diào)控腸道干細(xì)胞命運(yùn)和維持腸道完整性中，起著主要作用。T細(xì)胞控制腸道菌群的能力，腸道菌群與T細(xì)胞的相互作用，已成為衰老相關(guān)疾病的一個(gè)重要的治療方向。
T細(xì)胞促進(jìn)生發(fā)中心局部的IgA反應(yīng)，從而保證對(duì)共生腸道菌群的耐受，不會(huì)引發(fā)自身免疫病。初步看來(lái)，生發(fā)中心的應(yīng)答需要Th17和Treg兩種細(xì)胞保持平衡，它們未來(lái)分別分化為T(mén)fh細(xì)胞和T濾泡調(diào)節(jié)細(xì)胞。iNKT細(xì)胞也可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)控制IgA，還可調(diào)節(jié)腸道Treg細(xì)胞的功能。圖5. 衰老過(guò)程中, T細(xì)胞對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)的貢獻(xiàn)一句話(huà)：正常的T細(xì)胞可維持腸道菌群的正常，而失調(diào)的T細(xì)胞可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，可能形成與衰老相關(guān)的慢性炎癥。
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靶向致病性T細(xì)胞的策略，可能為衰老相關(guān)疾病開(kāi)辟一條新的治療途徑。從使用廣泛的免疫抑制藥物，到使用抗CD3+抗體直接靶向T細(xì)胞，甚至可選擇性地去除致病性、高度激活或衰老的T細(xì)胞。一方面，CD153+抗原疫苗是一種長(zhǎng)期有效方法，在預(yù)防脂肪組織中衰老T細(xì)胞積累，改善肥胖癥狀方面。另一方面，我們也可以通過(guò)使用CAR-T細(xì)胞，特異性地識(shí)別和清除衰老細(xì)胞。
此外，我們還可通過(guò)小分子或飲食調(diào)節(jié)治療代謝紊亂、自身免疫病或炎性疾病。這種方法是否對(duì)衰老有關(guān)的疾病也有用，也可進(jìn)一步研究。此外，二甲雙胍治療可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞自噬，并促使炎癥向非炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變，抑制Th17的分化。雷帕霉素（一種mTOR抑制劑）可對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，抑制Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和T17細(xì)胞分化，同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞分化。NAD+可以改善耗竭T細(xì)胞的線(xiàn)粒體代謝，抑制炎癥的發(fā)生。一句話(huà)：靶向T細(xì)胞療法抗衰老大全：一是清除T細(xì)胞（比如CAR-T療法）；二是延緩衰老相關(guān)疾病發(fā)生（比如CD153疫苗、CD3單抗）；三是保持T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力（比如熱量限制方法，腸道菌群，PD-1抗體，二甲雙胍、雷帕霉素、NAD+等等）。
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T細(xì)胞可調(diào)節(jié)炎癥和驅(qū)動(dòng)衰老，在衰老相關(guān)疾病的起著關(guān)鍵作用。那些促炎T細(xì)胞亞群（如Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞），通常會(huì)促進(jìn)機(jī)體衰老；而Treg細(xì)胞更有可能抑制炎癥反應(yīng)，返老還童。然而，某些T細(xì)胞亞群可能?chē)?yán)重依賴(lài)于微環(huán)境或所處的組織。這些不同T細(xì)胞亞群作用相互形成的平衡，將決定最終結(jié)果。
在衰老過(guò)程中，衰老的T細(xì)胞是細(xì)胞毒性和持續(xù)促炎因子產(chǎn)生的主要驅(qū)動(dòng)因素，可促進(jìn)衰老細(xì)胞的積累，最終造成組織和器官衰竭。T細(xì)胞代謝失衡是驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)疾病的調(diào)控者。
總的來(lái)說(shuō)，T細(xì)胞功能紊亂造成的免疫耐受下降，可能是老年病的主要原因。因此，基于T細(xì)胞免疫療法的新興治療方法，正在成為衰老相關(guān)疾病的很有希望的治療策略。原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03531-1
