CK：“內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史系列”是本公眾號(hào)還在堅(jiān)持的內(nèi)容之一，因?yàn)閷W(xué)術(shù)歷史因?yàn)橛兄墨I(xiàn)支持和教學(xué)傳承會(huì)顯得如此真實(shí)，這和其他的“歷史”似乎有所不同，比如數(shù)十年后，重新回顧“新冠肺炎”，會(huì)看到許許多多不同的歷史見解和形形色色的“甩鍋”，也許只能在科學(xué)文獻(xiàn)中尋找歷史的真實(shí)。所有的歷史都和幾個(gè)要素息息相關(guān)，內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史也是如此。激素和小分子、作用機(jī)制研究、內(nèi)分泌疾病和藥物（治療），圍繞臨床發(fā)現(xiàn)和臨床問題所做的努力，以及那些有著突出貢獻(xiàn)的前輩，都作為節(jié)點(diǎn)，共同交織形成了內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史。醫(yī)學(xué)的意義不僅僅在于現(xiàn)實(shí)中的難題，看清歷史、現(xiàn)在，未來才會(huì)有更好的方向感。
骨質(zhì)疏松多數(shù)發(fā)生于老年人，尤其是絕經(jīng)后女性，對(duì)于骨質(zhì)疏松的關(guān)注，是基于社會(huì)老齡化及其致殘/致死的風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)之上。在骨質(zhì)疏松的醫(yī)學(xué)史中，建立診斷是骨質(zhì)疏松真正進(jìn)入臨床的重要門檻，而這一過程經(jīng)歷了漫長的爭(zhēng)議和努力，包含了大量基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究。也許，你在臨床工作中的困惑早已曾閃現(xiàn)在歷史中......
內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史
骨質(zhì)疏松的診斷起源
CK整理
骨質(zhì)疏松的診斷起源快速鏈接：
在19世紀(jì)，歐洲解剖學(xué)家和生理學(xué)家已經(jīng)對(duì)骨骼發(fā)生了濃厚的興趣，并開始為理解人類骨骼的生長和發(fā)育奠定基礎(chǔ)。1816年，John Howship(一位著名的英國外科醫(yī)生)首次描述了骨吸收過程中的凹陷和蠶蝕特征；但當(dāng)時(shí)細(xì)胞尚未被鑒定，所以Howship無法指出這一現(xiàn)象背后破骨細(xì)胞的作用（Transactions of the Medical and Chirurgical Society of London, 8 (1817): 57–107.）。19世紀(jì)后期細(xì)胞學(xué)說出現(xiàn)（見：內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l 骨質(zhì)疏松的歷史-之歷史中的骨**（骨質(zhì)疏松日）），使得瑞士解剖學(xué)家和生理學(xué)家阿爾伯特·馮·克里克(Albert von Kliker)隨后在1873年命名了破骨細(xì)胞，并在一部經(jīng)典專著中提出了它與骨吸收的關(guān)系。而在這之前幾年，卡爾·格根鮑爾(Carl Gegenbauer，德國解剖學(xué)家，達(dá)爾文進(jìn)化論的支持者)已經(jīng)描述了成骨細(xì)胞及其功能。這些早期進(jìn)展豐富了對(duì)骨骼組成、結(jié)構(gòu)和生理學(xué)的理解。然而，19世紀(jì)關(guān)于骨骼和骨細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，并未能解釋是什么原因驅(qū)動(dòng)了骨骼重塑的過程。當(dāng)時(shí)的研究的焦點(diǎn)要么是破骨細(xì)胞活性的誘發(fā)性增加，要么是成骨細(xì)胞活性的誘發(fā)性減少，并認(rèn)為這兩者可能是相互獨(dú)立的。
至少在二十世紀(jì)前期，骨萎縮的原因仍然是神秘的；泛泛描述但未經(jīng)證實(shí)的理論很常見。1929年，艾伯特·基(J.Albert Key，圣路易斯華盛頓大學(xué)施里納醫(yī)院)將骨萎縮歸因于一般原因(包括衰老、饑餓、消瘦、膽胰瘺、新陳代謝增加、壞血病、佝僂病和骨軟化癥)和局部因素(如廢用、導(dǎo)致骨萎縮的創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤、應(yīng)激和神經(jīng)營養(yǎng)障礙)（International Journal of Orthodontics, 15 (1929): 949–82.）。這種折衷主義已經(jīng)在通過專業(yè)研究的方式發(fā)生轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致研究者似乎對(duì)骨骼生理學(xué)并未表現(xiàn)多少興趣。
由于骨生理學(xué)知識(shí)的復(fù)雜性，以及動(dòng)力不足造成的這一領(lǐng)域的長期薄弱，骨質(zhì)疏松癥的診斷類別直到二十世紀(jì)中葉才出現(xiàn)。隨著時(shí)間推移，闡明骨骼發(fā)育變化方式取決于現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)的出現(xiàn)和技術(shù)創(chuàng)新。
1. 伴隨內(nèi)分泌學(xué)
興起和推動(dòng)
對(duì)驅(qū)動(dòng)骨重塑過程的更清楚的理解必須需要等待一個(gè)時(shí)機(jī)，那就是現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)的出現(xiàn)，特別是后來被稱為激素的發(fā)現(xiàn)。
在十九世紀(jì)，人們對(duì)性腺、甲狀旁腺和甲狀腺的分泌物有相當(dāng)大的興趣。對(duì)這些分泌物的關(guān)注導(dǎo)致了對(duì)女性特征的重新定義，而女性特征在此前一直以子宮為特征。在十九世紀(jì)中葉，一個(gè)重要的轉(zhuǎn)變開始發(fā)生。1848年，年輕的魯?shù)婪颉の籂枃[（Virchow）做了一次演講，他在演講中討論了卵巢的功能，即卵子的產(chǎn)生。Virchow反對(duì)體液主義(即蓋倫關(guān)于疾病源于黑色膽汁、黃色膽汁、痰和血液的四種體液的學(xué)說)，而支持務(wù)實(shí)的觀點(diǎn)(疾病源于身體固有成分的理論)。Virchow認(rèn)為，月經(jīng)與排卵相關(guān)，這些周期性的節(jié)律變化由神經(jīng)系統(tǒng)控制，而更重要的是，卵巢定義了女性特征。
在此，Virchow當(dāng)然提供的不僅僅是一份醫(yī)療聲明。從措辭中，他含蓄地支持維多利亞時(shí)代的女性模式，而那一時(shí)期的女性地位，遠(yuǎn)比近日低下，女性并沒有選舉權(quán)，起訴權(quán)和財(cái)產(chǎn)權(quán)。同時(shí)間，越來越多女性在工業(yè)革命后投入有薪工作。立法機(jī)構(gòu)隨著女權(quán)主義思想在中產(chǎn)階級(jí)女性中間日漸普遍，廢除了一個(gè)個(gè)歧視性法律，而女性選舉權(quán)運(yùn)動(dòng)也在維多利亞時(shí)代末期開始興起。。而這反過來又似乎證實(shí)了這樣一種信念，即在女性中，情緒壓倒理性能力(與男性中，大腦理性傾向占主導(dǎo)地位的觀點(diǎn)相反)。
Virchow的表述絕不是“孤掌”難鳴。在十八和十九世紀(jì)，性別差異被越來越多地用生物決定論來解釋。女性比男性更小（體型）、更弱，遭受更多疾病，更情緒化，在邏輯理性和智力上不如男性。在二十世紀(jì)，精神分析和動(dòng)力精神病學(xué)將雌激素水平下降與消極情緒狀態(tài)(尤其是抑郁)結(jié)合在一起。婦女的社會(huì)作用被降低到吸引男性、生育和養(yǎng)育家庭。
對(duì)性腺生理的關(guān)注更多擴(kuò)展到對(duì)男性睪丸分泌物的興趣?？藙诘隆げ{德（Claude Bernard，著名的法國生理學(xué)家，Virchow同時(shí)代的人物，現(xiàn)在每年EASD都會(huì)頒出以其命名的重要獎(jiǎng)項(xiàng)）提出了內(nèi)部環(huán)境的概念。伯納德提出，迄今未知的物質(zhì)調(diào)節(jié)著有機(jī)體的內(nèi)部環(huán)境(沃爾特·坎農(nóng)即Walter B. Cannon后來將這一想法命名為“內(nèi)環(huán)境平衡”)。查爾斯-愛德華·布朗-塞夸德（Charles-edouard Brown-Sequard，也有譯為賽加爾）在1889年的一篇論文中宣布首次使用卵巢提取物，從而推動(dòng)了內(nèi)分泌的概念，他還指出，睪丸中含有一種活躍而有活力的物質(zhì)，可以增強(qiáng)力量、活力和精神活動(dòng)。（Bulletin of the History of Medicine, 50 (1976), 309–20.）人們對(duì)所謂的“器官療法”的熱情達(dá)到頂峰，但很快就消退了。關(guān)于這一部分的內(nèi)容，可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l 睪酮：歷史和現(xiàn)實(shí)。
“內(nèi)部分泌物（internal Secreion）”的概念引起了其他人的注意。1891年，喬治·默里(George R. Murray，后來成為內(nèi)分泌學(xué)先驅(qū)的英國醫(yī)生)描述了用甲狀腺提取物成功治療粘液水腫(嚴(yán)重甲狀腺功能減退)。此后不久，埃米爾·克瑙爾(Emil Knauer，維也納醫(yī)生)從成年兔子身上摘除卵巢，然后在新的部位將卵巢碎片移植到同一個(gè)體身上。這種手術(shù)防止了卵巢切除術(shù)后的去勢(shì)萎縮?？髓柾茢嘁浦驳乃槠a(chǎn)生了某種通過血流輸送到子宮的東西。隨后，約瑟夫·哈爾班(Josef Halban，另一位在維也納接受過培訓(xùn)的婦科醫(yī)生)將成年豚鼠的卵巢移植到年輕豚鼠的皮下，這加速了年輕豚鼠子宮的快速發(fā)育。Halban提出卵巢分泌物通過血液流動(dòng)，對(duì)女性生殖器官的發(fā)育至關(guān)重要。此后，卵巢和其他內(nèi)分泌腺的分泌物被歐內(nèi)斯特·斯特林（Ernest Starling）被稱為激素（hormones），這一年是1905年。
這位斯特林是英國生理學(xué)家，他和威廉·貝利斯（William M. Bayliss）一起在1902年發(fā)現(xiàn)了第一種激素，他們稱之為分泌素(Secretin，一種由腸壁分泌的物質(zhì)，刺激胰腺釋放消化液)。在這之前不久，幾名獨(dú)立工作的研究者發(fā)現(xiàn)了腎上腺素(epinephrine或adrenaline)，并在1904年合成?！凹に兀╤ormone）”一詞是指腺體釋放的一種化學(xué)物質(zhì)，可向機(jī)體的其他部分發(fā)出信息（The Early History of the Oestrogenic Hormones, Journal of Endocrinology, 31 (1965): iii–vi.）。
而在這個(gè)世紀(jì)之交（1900年前后），內(nèi)分泌學(xué)(對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)和激素的研究)逐漸成為一門正式的研究專業(yè)。內(nèi)分泌腺及其產(chǎn)生的激素的重要性由這一時(shí)期的一個(gè)重要試驗(yàn)證了，即切除哺乳動(dòng)物和人類的甲狀腺和甲狀旁腺后，遭受了嚴(yán)重的病理生理后果。由此，1915年弗里德里?！な├衲胃ィ‵riedrich Schlagenhaufer）提出，骨骼疾病是甲狀旁腺增生(甲狀旁腺增大)的結(jié)果，而不是原因。隨后，甲狀旁腺提取物被發(fā)現(xiàn)可以影響血鈣水平。
內(nèi)分泌學(xué)的迅速發(fā)展還引發(fā)了對(duì)返老還童治療的熱情。男人接受睪丸移植，希望能恢復(fù)年輕活力。然而沒有治療方法研究用于女性。十九世紀(jì)末，由于這一時(shí)期各種女性疾病包括躁狂癥和癲癇的治療需要，切除雙側(cè)卵巢(雙側(cè)卵巢切除術(shù)、或Battey手術(shù))開始流行，這導(dǎo)致經(jīng)過治療的年輕女性出現(xiàn)更年期癥狀，而卵巢提取物經(jīng)常被用于這類婦女。二十世紀(jì)初，人們對(duì)這些治療所謂“獲益”的熱情只是提高了內(nèi)分泌學(xué)作為研究和醫(yī)學(xué)專業(yè)的地位，并且提取物的使用和對(duì)其進(jìn)一步拓展的興趣，使制藥業(yè)對(duì)這一領(lǐng)域頗為關(guān)注，并成為一個(gè)重要的參與者。
自二十世紀(jì)初，對(duì)激素的研究迅猛發(fā)展。1917年，內(nèi)分泌研究協(xié)會(huì)(Association for the study of internal secretions，美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的前身，1952年成為內(nèi)分泌學(xué)會(huì)the Endocrine Society)成立和內(nèi)分泌學(xué)雜志（Endocrinolgy）的出現(xiàn)，標(biāo)志著人們對(duì)內(nèi)分泌學(xué)研究的興趣越來越濃厚。該組織在建立的早期經(jīng)常被嘲笑，主要原因是類似“返老還童”等治療方法支持者們的狂熱。1921年，哈維·庫欣（Harvey Cushings，非常重要的人物，本公眾號(hào)內(nèi)專門介紹的鏈接：內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈維.庫欣）在協(xié)會(huì)上發(fā)表主席演講，涉及垂體疾病，但對(duì)內(nèi)分泌學(xué)提出了尖銳警告。庫欣甚至直接忽略了內(nèi)分泌協(xié)會(huì)的雜志（Endocrinolgy），而是在《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(JAMA)上發(fā)表了他的演講，這一舉動(dòng)也許是因?yàn)樗Ｍ佑|更多的讀者以表達(dá)觀點(diǎn)。而庫欣的警告內(nèi)容，實(shí)質(zhì)上是警惕摻雜著科學(xué)概念的偽科學(xué)，而這一點(diǎn)似乎十分適用于當(dāng)前國內(nèi)某些打著中醫(yī)旗號(hào)的虛假廣告
此后，內(nèi)分泌研究協(xié)會(huì)及其期刊仍然取得了穩(wěn)步進(jìn)展。弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查爾斯·貝斯特（Charles H. Best）在1921年對(duì)胰島素的分離也許是最引人注目的發(fā)現(xiàn)，加速了內(nèi)分泌學(xué)作為一個(gè)主要醫(yī)學(xué)專業(yè)的合法地位（關(guān)于胰島素的發(fā)現(xiàn)和分離，可見公眾號(hào)內(nèi)內(nèi)容：內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l 胰島素：簡(jiǎn)史）。因此，二十世紀(jì)二零年代后期，兩位年輕的研究者發(fā)現(xiàn)雌激素順理成章，而雌激素隨后成為理解骨骼發(fā)育中起關(guān)鍵作用的激素。
此時(shí)，埃德加·艾倫(Edgar Allen，生物學(xué)家)和愛德華·多伊西(Edward Doicy，生物化學(xué)家)才剛剛開始他們的職業(yè)生涯。前者研究小鼠的發(fā)情周期，后者研究胰島素的純化。艾倫和多伊西在談到胰腺和胰島素分泌(胰島素，一種從血液中清除多余葡萄糖并使肝臟、肌肉和脂肪組織以糖原形式儲(chǔ)存的激素)時(shí)，推測(cè)卵巢卵泡細(xì)胞成熟與子宮和陰道發(fā)育之間的關(guān)系可能由激素控制。1929年，他們成功地分離出一種純結(jié)晶雌激素樣品，盡管他們的工作并不是在極好的隔離下完成的。在這一時(shí)期，婦科醫(yī)生向激素研究者提供孕婦尿液，并根據(jù)制藥公司的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，開出這些公司生產(chǎn)的卵巢制劑。盡管20世紀(jì)30年代出現(xiàn)了大蕭條，制藥公司開始擴(kuò)大研究部門，尋找新的商品。兩位青年學(xué)者實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的各種雌激素產(chǎn)品被用于治療更年期婦女。最初，這些產(chǎn)品可以在藥店買到，沒有處方，所有買得起的人都可以買到。
1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）》的通過極大地修改了1906年《純化食品和藥品法案（Pure Food and Drug）》及其后續(xù)修正案。新立法引入了兩項(xiàng)重大變革。首先，制造商必須向政府申請(qǐng)銷售新藥。第二，為了明確這項(xiàng)法律的實(shí)施，美國食品和藥物管理局(FDA)創(chuàng)立了一類只能按處方銷售的藥物（處方藥）。這些變化沒有受到大型制藥公司的反對(duì)，因?yàn)樗鼈兊拇萍に禺a(chǎn)品可以順利通過美國食品和藥物管理局（FDA）的審查，而其他生產(chǎn)商將被趕出市場(chǎng)。該法律對(duì)婦女有重大影響。它實(shí)際上強(qiáng)化了一個(gè)正在發(fā)生的試圖重新解釋更年期含義的過程。更年期雖然是所有女性都會(huì)經(jīng)歷的一種自然生物現(xiàn)象，但卻與一系列身體和精神問題相關(guān)聯(lián)。然而，孕酮和雌激素的鑒定則引入了一種新的元素。如果更年期被重新定義為雌激素缺乏的狀態(tài)，為什么不能用雌激素治療？換句話說，更年期可能并非正常生命周期的一部分，而是一種需要醫(yī)學(xué)干預(yù)的缺陷狀態(tài)。到1940年，一個(gè)由研究人員、醫(yī)生和制藥業(yè)組成的聯(lián)盟已經(jīng)開始對(duì)女性衰老進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療觀察，從而為其治療提供理論基礎(chǔ)。
這種增長趨勢(shì)在1941年紐約醫(yī)學(xué)院羅伯特·弗蘭克（Tobert T. Frank）的演講中得到了最好的表達(dá)。弗蘭克是二十世紀(jì)早期從事卵巢內(nèi)分泌學(xué)工作的婦科醫(yī)生，他預(yù)見了艾倫和多伊西的工作，但由于從未能將自己的發(fā)現(xiàn)集中到焦點(diǎn)上，因此并不出眾。然而，他的演講非常有啟發(fā)性。
當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)是神經(jīng)血管、消化系統(tǒng)、關(guān)節(jié)炎和精神癥狀在更年期很常見。但是，弗蘭克說，一切都沒有失去。“我們這些對(duì)內(nèi)分泌學(xué)感興趣多年的人認(rèn)為更年期應(yīng)用雌激素緩解是一大勝利，僅次于甲狀腺藥物治療甲狀腺功能減退和胰島素治療糖尿病?！?/p>
在20世紀(jì)20年代和30年代，內(nèi)分泌學(xué)家和生理學(xué)家開始探索與生殖周期相關(guān)的各種生理過程。他們的一些發(fā)現(xiàn)對(duì)理解和影響骨骼發(fā)育有重要意義。最終，他們改變了對(duì)人類骨骼的理解，骨骼剛性的傳統(tǒng)概念被骨骼可塑性的概念所取代。他們的研究開始闡明脫礦質(zhì)過程及其與器官(如甲狀旁腺)以及鈣和磷代謝的關(guān)系；其他內(nèi)分泌和代謝紊亂的作用；鈣、磷和維生素D缺乏的飲食的影響。換句話說，骨骼一直在發(fā)生變化。在生命的最初四十年里，骨骼不斷得到強(qiáng)化；在晚年，骨骼會(huì)失去部分質(zhì)量，這一過程在女性中比在男性更快。成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨形成，而破骨細(xì)胞去除礦化基質(zhì)(負(fù)責(zé)骨吸收)。因此，骨萎縮可能有多種原因：缺乏活動(dòng)時(shí)廢棄不用、或饑餓和營養(yǎng)不良、或甲狀腺功能減退和破骨細(xì)胞活性過度。
20世紀(jì)20年代中期，甲狀旁腺提取物的出現(xiàn)使研究者能夠證明甲狀旁腺激素影響了人體鈣和磷酸鹽的代謝。1929年，年輕的富勒·奧爾布賴特(Fuller Albright）剛剛開始了一項(xiàng)事業(yè)，而這將使他成為美國最重要的臨床內(nèi)分泌學(xué)家之一。他和里德·埃爾斯沃思(Read Ellsworth)對(duì)甲狀旁腺激素在骨骼上的作用模式提出了一個(gè)復(fù)雜的解釋。隨后的研究沒有證實(shí)他們的假設(shè)，但后來的發(fā)現(xiàn)確實(shí)證明甲狀旁腺激素對(duì)骨骼有脫鈣作用。
當(dāng)一些內(nèi)分泌學(xué)家在研究骨骼發(fā)育時(shí)，其他人則全神貫注于更高級(jí)生命形式的生殖周期。這個(gè)周期是由神經(jīng)系統(tǒng)還是由內(nèi)分泌腺調(diào)節(jié)的？當(dāng)內(nèi)分泌系統(tǒng)起著至關(guān)重要的作用時(shí)，研究者開始轉(zhuǎn)移他們的注意力。特別是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)開始闡明卵巢功能和鈣代謝之間的關(guān)系。1926年，奧斯卡·里德爾（Oscar Riddle）和沃倫·萊因哈特(Warren H. Reinhart)，這兩位紐約冷泉港卡內(nèi)基實(shí)驗(yàn)進(jìn)化站的生物學(xué)家，檢測(cè)到母鴿在每一個(gè)排卵期的血鈣急劇增加，這種變化在雄性鴿子身上沒有發(fā)現(xiàn)。因此，需要進(jìn)行調(diào)查以確定人類生殖周期--包括月經(jīng)、懷孕、哺乳和更年期--是否伴有血鈣水平的變化。里德爾和萊因哈特寫道，“如果將內(nèi)分泌腺體作為研究對(duì)象，對(duì)這種總代謝變化的探索就更有可能成功，因?yàn)樵絹碓角宄氖?，這些器官與生殖和性現(xiàn)象特別密切相關(guān)?！?/p>
1934年，普雷斯頓·基斯（Preston Keys）和杜魯門·波特（Truman S. Potter）研究后報(bào)告，雌鴿的骨髓發(fā)生了結(jié)構(gòu)性變化，這在雄鴿中是找不到的。雌性骨髓在卵泡成熟過程中經(jīng)歷了骨改變。換句話說，這些變化與雌性的生殖周期平行。兩年后，替德爾（Tiddle）和路易·多蒂（Louis B. Dotti）發(fā)現(xiàn)雌激素具有“巨大的力量”.......增加正常、閹割、垂體切除、甲狀腺切除鴿子以及其他動(dòng)物的血清鈣。因此，雌激素在骨生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用。隨后，卡羅爾·普費(fèi)弗（Carroll A. Pfeiffer）和威廉·加德納(William U. Gardner，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兩位解剖學(xué)家)對(duì)雌激素對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響進(jìn)行了研究。通過對(duì)鳥類和嚙齒類動(dòng)物的研究，他們發(fā)現(xiàn)雌激素刺激成骨細(xì)胞的產(chǎn)生，并且對(duì)雄性鴿子使用雌激素會(huì)導(dǎo)致與排卵雌性鴿子相似的骨形成。當(dāng)給小鼠服用雌激素時(shí)，結(jié)果幾乎是一樣的：骨髓腔被致密的骨骼所替代。1943年，普費(fèi)弗和加德納得出結(jié)論，他們?cè)陬惞檀技に胤矫娴墓ぷ骺赡軙?huì)在預(yù)防或減輕老年骨質(zhì)疏松癥癥狀或加速骨折愈合方面找到“實(shí)際應(yīng)用”。
在20世紀(jì)20年代和30年代，人們對(duì)骨生理學(xué)及其與內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)系的興趣明顯增加。然而，同樣清楚的是，這種興趣還沒有創(chuàng)造出一個(gè)診斷類別。亨利·哈里斯(Henry A. Harris，一位著名的英國解剖學(xué)家)關(guān)于骨骼生長健康人和病人的一項(xiàng)重要工作，只是簡(jiǎn)單地提到甲狀旁腺腺瘤(一種良性腫瘤)與纖維骨炎(甲狀旁腺功能亢進(jìn)的一種并發(fā)癥，造成骨骼變軟和變形)的關(guān)聯(lián)，并且在其參考文獻(xiàn)中沒有提到前述奧爾布賴特（Albright）、里德爾（Riddle）和其他寫過骨骼和內(nèi)分泌腺之間關(guān)系的文獻(xiàn)。（Henry A. Harris, Bone Growth in Health and Disease (London: Oxford University Press, 1933), 227. ）
考慮到骨活檢的復(fù)雜性，關(guān)于內(nèi)分泌紊亂和骨代謝之間關(guān)系的研究開始引起人們對(duì)骨骼X線檢查的興趣。恩斯特·拉赫曼(Ernst Lachman，一位從德國移民到俄克拉何馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作的醫(yī)生)的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，X線檢查可以診斷許多疾病，包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、佝僂病、壞血病和骨軟化癥。盡管如此，X射線方法不能揭示骨萎縮是由礦物質(zhì)硬化(礦物質(zhì)，尤其是鈣從骨中流失)還是由細(xì)胞吸收造成的。此外，鈣的損失必須在30-40%左右才會(huì)有較為明顯的檢查表現(xiàn)。因此，拉赫曼將骨質(zhì)疏松癥定義為具有多種不同原因的骨萎縮；它不是一個(gè)獨(dú)立的診斷類別。換句話說，X光有嚴(yán)重的局限性。（Ernst Lachman and Mary Whelan, “The Roentgen Diagnosis of Osteoporosis and Its Limitations,” Radiology, 26 (1936): 165–77.）
在隨后的幾十年里，更復(fù)雜的成像方法將最終使骨質(zhì)疏松癥作為一種獨(dú)特的疾病呈現(xiàn)。
富勒·奧爾布賴特與
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
到1940年，骨骼發(fā)育和內(nèi)分泌系統(tǒng)密切關(guān)系已經(jīng)變得清晰。然而骨質(zhì)疏松癥還沒有被提升到一個(gè)獨(dú)立疾病的范疇。正是在這個(gè)時(shí)候，富勒·奧爾布賴特（Fuller Albright）提出了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis）的診斷。富勒·奧爾布賴特生于1900年。他17歲進(jìn)入哈佛大學(xué)，三年后畢業(yè)。隨后他就讀于哈佛醫(yī)學(xué)院，在那里他開始了在這一領(lǐng)域的長期興趣。當(dāng)他得知胰島素的驚人發(fā)現(xiàn)時(shí)，天生的好奇心受到了激發(fā)。獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，奧爾布賴特在馬省總醫(yī)院內(nèi)科實(shí)習(xí)，然后與約瑟夫·奧布（Joseph C. Aub）一起進(jìn)行了一年的研究。
約瑟夫·奧布對(duì)鉛中毒的研究激發(fā)了奧爾布賴特對(duì)鈣代謝的興趣。奧爾布賴特在約翰霍普金斯醫(yī)院當(dāng)了一年的助理住院醫(yī)師后，去了維也納，在著名病理學(xué)家雅各布·埃爾德海姆(Jacob Erdheim)的指導(dǎo)下學(xué)習(xí)。Erdheim是第一個(gè)描述骨軟化癥中甲狀旁腺增生的人，也是第一個(gè)闡明鈣保護(hù)規(guī)律(即關(guān)于骨骼中鈣沉積方面)的人，他對(duì)內(nèi)分泌學(xué)還有許多其他貢獻(xiàn)。奧爾布賴特在埃爾德海姆指導(dǎo)下的三年，使其終生對(duì)骨病、甲狀旁腺功能和鈣代謝保持濃厚的興趣。隨后奧爾布賴特返回馬省總醫(yī)院，并且余下的職業(yè)生涯都是在該院的研究、教學(xué)和實(shí)踐中度過。奧爾布賴特的研究總是與來源于病人提出的難題相關(guān)，而非更抽象的生化問題。他在1944年美國臨床研究學(xué)會(huì)（American Society for Clinical Investigation）會(huì)議上的主旨演講中很好的總結(jié)了自己的方法?！拔艺J(rèn)為臨床研究者是一個(gè)試圖騎兩匹馬的人---同時(shí)成為研究者和臨床醫(yī)生.....然而，作為兩匹馬的騎手必須記住有兩匹馬：他一方面必須避免作為一名臨床醫(yī)生“淹沒”在病人中，另一方面作為一名研究者，他也必須避免與病人完全隔離?！保?em style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">Fuller Albright, “Some of the ‘Do’s’ and ‘Do-Nots’ in Clinical Investigation,” Journal of Clinical Investigation, 23 (1944): 921–26.）
1928年，奧爾布賴特和他的合作者進(jìn)行了幾項(xiàng)關(guān)于鈣、磷、骨骼和甲狀旁腺的研究，并于第二年發(fā)表。1937年，他描述了一種后來被稱為奧爾布賴特綜合癥（Albright’s syndrome）的情況(報(bào)道的病例表現(xiàn)為女性性早熟、囊性骨病和褐色皮膚色素沉著/牛奶咖啡斑)。奧爾布賴特提供了甲狀旁腺功能亢進(jìn)的第一個(gè)臨床描述，并指出需注意甲旁亢與腎結(jié)石之間的關(guān)系。他還闡明了庫欣綜合征(一種血高皮質(zhì)醇水平引起的激素紊亂)的病理生理學(xué)（How to Learn from Patients: Fuller Albright’s Exploration of Adrenal Function, Annals of Internal Medicine, 123 (1995): 225–29.）。奧爾布賴特被公認(rèn)為他那個(gè)時(shí)代杰出的臨床和研究?jī)?nèi)分泌學(xué)家。1937年，他患上帕金森病，并于1956年接受了實(shí)驗(yàn)性外科治療，結(jié)果導(dǎo)致失語癥(大腦控制語言的部分持續(xù)受損)以及終生殘疾。在馬薩諸塞州總醫(yī)院中，他在妻子和護(hù)士陪伴下度過了余生的十三年。
奧爾布賴特非常了解之前生物學(xué)家和內(nèi)分泌學(xué)家的工作，這些工作闡明了卵巢與骨骼的關(guān)系，并證明雌激素治療增加了鴿子等動(dòng)物的骨量。他在患者上的相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)發(fā)表了兩篇論文(1940年和1941年)，其中他定義了所謂的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。(Postmenopausal Osteoporosis, Transactions of the Association of American Physicians, 55 (1940): 298–305；Postmenopausal Osteoporosis: Its Clinical Features, Journal of the American Medical Association, 114 (1941): 2465–74.)
那時(shí)骨折是根據(jù)造成骨折的創(chuàng)傷而分類的。奧爾布賴特的貢獻(xiàn)是通過將骨折與生理過程聯(lián)系起來，重新定義了一些骨折類型。他指出，雌激素可在小梁中產(chǎn)生鈣儲(chǔ)備，在妊娠和哺乳期間，胎兒和新生兒可以利用這些鈣儲(chǔ)備。絕經(jīng)后雌激素下降導(dǎo)致骨質(zhì)流失。換句話說，許多卵巢功能衰退后的女性會(huì)發(fā)生骨質(zhì)流失。而另一方面，骨折是骨骼無法承受正常的生物力學(xué)壓力造成的。雖然老年女性骨骼脆弱早已被認(rèn)識(shí)到，但奧爾布賴特是第一個(gè)將其與更年期聯(lián)系在一起的人。由此，他的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷類別出現(xiàn)了。
奧爾布賴特指出，骨在年老時(shí)萎縮。幾年后，在美國醫(yī)師學(xué)會(huì)的一次演講中，奧爾布賴特拓展了這一觀察結(jié)果。老年人皮膚薄，肌肉和骨量減少，頭發(fā)稀少，類固醇生成減少，某些第二性特征也不太突出。而老年骨質(zhì)疏松癥是由于性腺激素的喪失(其中，來自卵巢的激素比來自睪丸的激素喪失要早得多)。髖部骨折是衰老過程中常見的臨床表現(xiàn)。因此，老年人發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥被稱為“老年骨質(zhì)疏松癥（senile osteoporosis）”（Fuller Albright, “Osteoporosis,” Annals of Internal Medicine, 27 (1947): 865.）
在奧爾布賴特研究的42名患者中，有40名是絕經(jīng)后婦女，其中10名有人工絕經(jīng)的病史(即手術(shù)切除卵巢引起的絕經(jīng))。然而，奧爾布賴特并沒有解釋在他的研究中兩位男性骨質(zhì)疏松癥的原因，并且沒有發(fā)現(xiàn)正常女性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生在絕經(jīng)前。因此，奧爾布賴特將骨質(zhì)疏松癥的這個(gè)子類命名為“絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis）”。這是一種晚期、疼痛和變形的疾病，通常涉及脊柱和骨盆。他研究的大多數(shù)受試者都有嚴(yán)重的殘疾，需要他們使用緊身胸衣、背帶或者拐杖。長骨受累少，顱骨幾乎不受影響。通過臨床、化學(xué)和放射學(xué)檢查，奧爾布賴特排除了其他疾病，如骨軟化癥和庫欣病(一種垂體腫瘤導(dǎo)致的皮質(zhì)醇水平升高)、Paget病(一種可導(dǎo)致骨骼增大和畸形的慢性疾病)和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥相關(guān)的并發(fā)癥。在軟骨病或佝僂病中，鈣沒有沉積在類骨質(zhì)組織中，而在骨質(zhì)疏松癥中，成骨細(xì)胞缺乏沉積類骨質(zhì)（鈣）組織。其機(jī)制涉及抑制骨吸收的雌激素。
奧爾布賴特主要關(guān)心的是理解骨骼生理學(xué)。盡管如此，他和小愛德華·里芬斯坦(Edward C. Reifenstein Jr.，早期的學(xué)生，后成為著名內(nèi)分泌學(xué)家的)并沒有忽視對(duì)重度殘疾人可能的治療干預(yù)。由于壓力和緊張可刺激成骨細(xì)胞的活性，因此體力活動(dòng)尤其是老年人的體力活動(dòng)非常重要。奧爾布賴特和瑞芬斯坦對(duì)那些制動(dòng)病人的整形外科醫(yī)生持批評(píng)態(tài)度，但沒有提供飲食方面的建議(除了避免營養(yǎng)不良)，這是因?yàn)楫?dāng)時(shí)飲食在骨質(zhì)疏松癥病因中的作用仍未知。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(通常伴有骨折)的病例中，奧爾布賴特和瑞芬斯坦開始單獨(dú)或聯(lián)合使用雌激素和睪酮類藥物，結(jié)果令人滿意，但存在鈉潴留和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。為了將癌癥風(fēng)險(xiǎn)降至最低，雌激素治療每4至6周暫停一次，每次1至2周。由于奧爾布賴特和瑞芬斯坦認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥不是一種人體鈣磷代謝疾病，所以沒有建議大量攝入這些礦物質(zhì)和維生素D(骨軟化癥除外)。老年性骨質(zhì)疏松癥的治療與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療相同。奧爾布賴特和瑞芬斯坦認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥造成了嚴(yán)重的殘疾，可以通過醫(yī)療干預(yù)來緩解，但并不認(rèn)為它是一種影響大量人群的疾病。（Edward C. Reifenstein Jr. and Fuller Albright, “The Metabolic Effects of Steroid Hormones in Osteoporosis,” Journal of Clinical Investigation, 26 (1947): 24–56; Albright and Reifenstein, The Parathyroid Glands and Metabolic Bone Disease (Baltimore: Williams & Wilkins: 1948), 145–204.）
在對(duì)約200名接受奧爾布賴特等進(jìn)行雌激素治療1至20年的絕經(jīng)后婦女的記錄進(jìn)行的審查中，兩位醫(yī)生(來自哈佛醫(yī)學(xué)院和馬薩諸塞州總醫(yī)院)報(bào)告說，骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展在不同情況下都被阻止或延緩，這是通過測(cè)量個(gè)人的總身高和脊柱x光檢查來判斷的。乳房、子宮頸和子宮內(nèi)膜癌(惡性腫瘤)的發(fā)病率較低。然而，雌激素治療未能證明使骨密度增加。（Philip H. Henneman and Stanley Wallach, “A Review of the Prolonged Use of Estrogens and Androgens in Postmenopausal and Senile Osteoporosis,” AMA Archives of Internal Medicine, 100 (1957): 715–23. ）
20世紀(jì)40年代和50年代絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷相當(dāng)有限，通常涉及的是60-65歲之間有嚴(yán)重癥狀的婦女。在一項(xiàng)對(duì)234名女性的研究中，一名研究者提供了對(duì)她們狀況的綜合描述：
患者通常是60歲左右的女性，首先注意到后背部下部的虛弱和隱痛。這種情況可能會(huì)加劇，特別是由于輕微的搖晃或跌倒，會(huì)導(dǎo)致可能持續(xù)數(shù)周的劇烈疼痛。隨著病情的進(jìn)展，脊柱畸形發(fā)生，通常是背部區(qū)域的圓形后凸（駝背），有時(shí)伴有腰部區(qū)域正常脊柱前凸（向內(nèi)彎曲的減少），或者這一特征的補(bǔ)償性夸大。由于肌肉痙攣，脊柱運(yùn)動(dòng)通常有相當(dāng)大的限制。棘突上的壓痛并不嚴(yán)重，但是震動(dòng)或彎曲脊柱通常會(huì)引起疼痛。最顯著的放射學(xué)變化是受影響骨骼的均勻稀疏，主要是脊柱和骨盆；長骨和頭骨相對(duì)來說沒有受到影響。在下背部和腰部區(qū)域，椎體變得雙凹，椎間盤變得雙凸和增厚，即所謂的“魚刺”外觀。一個(gè)或多個(gè)雙凹椎骨可以向前變窄，使得其主體變成楔形，同時(shí)有時(shí)可以看到椎體的實(shí)際塌陷。
治療包括使用二烯雌酚(一種合成雌激素)，以及維生素D和甘油磷酸鈣(以確保鈣和磷的高攝入量)。在椎體塌陷的情況下，需要使用某種形式的脊柱支撐，但要避免長時(shí)間的固定。（Ian A. Anderson, “Postmenopausal Osteoporosis, Clinical Manifestations, and the Treatment with Oestrogens,” Quarterly Journal of Medicine, n.s., 18 (1949): 67–96.）
奧爾布賴特工作的一個(gè)無法預(yù)見的后果，是加強(qiáng)了一種理念，即骨質(zhì)疏松癥主要是影響婦女。奧爾布賴特本人很少使用或強(qiáng)調(diào)性別差異的語言。然而，強(qiáng)調(diào)更年期在骨質(zhì)流失中的作用，無意中強(qiáng)化了某種傳統(tǒng)觀念，即女性比男性更容易出現(xiàn)生理和心理問題。
奧爾布賴特并不認(rèn)為他的研究已經(jīng)解決了骨質(zhì)疏松癥的所有問題，這在他1947年在美國醫(yī)師學(xué)會(huì)的約翰·菲利普斯紀(jì)念演講（John Philips Memorial Lecture）中的總結(jié)評(píng)論中是顯而易見的。他謙虛地指出:
我告訴你的骨質(zhì)疏松癥比我知道的要多。
我告訴你的內(nèi)容隨時(shí)可能改變，恕不另行通知。
我希望我提出的問題比我給出的答案多。
無論如何，像往常一樣，還需要做更多的工作
3. 骨研究和
骨質(zhì)疏松的診斷困惑
在20世紀(jì)40年代，骨質(zhì)疏松癥--作為一種疾病--并沒有被單獨(dú)列為一個(gè)主要的醫(yī)學(xué)問題。盡管奧爾布賴特（Albright）做了開創(chuàng)性的工作（見上一部分內(nèi)容），但在骨骼病理學(xué)和生理學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)支撐方面仍然存在弱點(diǎn)。同樣重要的是，關(guān)于骨折嚴(yán)重程度的流行病學(xué)數(shù)據(jù)特別是在高齡老年人中，在這一時(shí)期基本上是缺乏的。并且，關(guān)于激素的作用、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲食、性別、年齡、更年期、X光的價(jià)值和種族差異，仍然有相當(dāng)多的猜測(cè)。這一時(shí)期，那些沒有數(shù)據(jù)支持的經(jīng)驗(yàn)理論是相當(dāng)常見的。
奧爾布賴特的工作源于內(nèi)分泌學(xué)家對(duì)性激素作用的興趣，這是一個(gè)越來越重要的課題方向。第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間傷口愈合過程中的經(jīng)驗(yàn)，為骨生理學(xué)的研究提供了進(jìn)一步幫助。對(duì)這兩種情況的觀察，加速了從骨骼靜態(tài)剛性觀點(diǎn)到動(dòng)態(tài)可塑性理念的轉(zhuǎn)變。并且，也同樣認(rèn)識(shí)到骨骼是一種經(jīng)歷長時(shí)間生長和發(fā)育的組織，在該過程中它受到營養(yǎng)、激素和環(huán)境因素的影響。即使骨骼生長完成，也會(huì)受到各種系統(tǒng)紊亂的影響而重塑。
兩次大戰(zhàn)創(chuàng)傷無數(shù)，因?qū)谟系年P(guān)注，該領(lǐng)域的專家發(fā)起了包括二十二次會(huì)議的系列論壇，從1942年開始，直到1953年結(jié)束，會(huì)議由小喬賽亞·梅西基金會(huì)（Josiah Macy Jr. Foundation）贊助，奧爾布賴特領(lǐng)導(dǎo)。這些會(huì)議搭建的是多學(xué)科的平臺(tái)，并且作為一個(gè)橋梁，橋接了一個(gè)相對(duì)不活躍的時(shí)期和后來對(duì)鈣化組織研究興趣濃厚的時(shí)代。這些會(huì)議之后是戈登研究會(huì)議（Gordon Research Conferences），始于1954年，每年都有，持續(xù)至今。1950年代和1960年代關(guān)于鈣化組織的這些會(huì)議和其他會(huì)議的會(huì)議記錄的文獻(xiàn)表明，人們對(duì)骨生理學(xué)的興趣越來越大，1967年《鈣化組織研究（Calcified Tissue Research）》雜志(1979年成為鈣化組織國際)的出版也表明了這一點(diǎn)。
Josiah Macy Jr. Foundation
NEJM1938年的介紹
Gordon Research Conferences
然而，1950年代和1960年代的骨生理學(xué)和骨發(fā)育概念仍處于不斷變化之中?！肮琴|(zhì)疏松癥，”一位醫(yī)生在1954年指出，“已經(jīng)成為一個(gè)令人困惑的話題，因?yàn)樵S多使用該術(shù)語的人并不了解其確切的解剖學(xué)意義?！惫敲芏冉档褪怯捎诔晒羌?xì)胞活性降低、無機(jī)礦物質(zhì)沉積不良、還是過度破壞所導(dǎo)致？X線檢查沒有也無法回答這些重要的問題。雖然骨質(zhì)疏松癥在老年人的尸檢中經(jīng)常出現(xiàn)，但無法確定其原因。"骨質(zhì)疏松癥問題似乎有許多方面有待闡明。"（R. H. Follis, “Osteoporosis,” Bulletin on Rheumatic Diseases, 4 (1954): 69–70.）
到20世紀(jì)60年代，人們至少在某一方面的觀點(diǎn)逐漸趨向一致，即骨質(zhì)疏松癥無論如何定義，都是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。然而，證實(shí)這一共識(shí)的真正證據(jù)卻非常薄弱。許多流行病學(xué)研究是基于被診斷骨質(zhì)疏松癥的患者的相對(duì)較小的樣本。其中一項(xiàng)是底特律亨利福特醫(yī)院涉及218名45歲以上婦女的研究，研究者承認(rèn)，由于樣本有限，不可能確定普通人群中老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率。據(jù)他們推測(cè)其中涉及種族或民族因素。其他幾項(xiàng)基于極少數(shù)人口的研究發(fā)現(xiàn)，與白人相比，非裔美國人的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率較低。（Annals of Internal Medicine, 52 (1960):773–81；JAMA, 194 (1965): 859–62；Archives of Internal Medicine, 116 (1965): 191–94；Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 31–48）
在世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的支持下，B.E.C Nording（諾丁，一位在二十世紀(jì)下半葉骨質(zhì)疏松癥研究中發(fā)揮重要作用的著名英國醫(yī)生)于1964年對(duì)非洲、亞洲、北美、中美洲、歐洲和斯堪的納維亞半島各國的骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行了初步調(diào)查。該調(diào)查的出發(fā)點(diǎn)是世衛(wèi)組織聲稱，在世界許多地方，人們靠非常低的鈣攝入量生存，而可能不會(huì)對(duì)骨骼造成任何不良影響。根據(jù)X光檢查結(jié)果、老年人骨折發(fā)生率的信息以及與病理學(xué)家、整形外科醫(yī)生和其他人討論，諾丁發(fā)現(xiàn)世衛(wèi)組織的假設(shè)沒有得到其多國研究的證實(shí)。他得出結(jié)論，營養(yǎng)和衰老因素都與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有關(guān)。（B. E. C. Nordin, “International Patterns of Osteoporosis,” Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 17–30.）
一年后，一組來自六個(gè)國家的研究人員在調(diào)查礦物質(zhì)代謝時(shí)會(huì)面，討論了建立骨質(zhì)疏松癥和骨折流行病學(xué)國際合作研究的可能性。由世衛(wèi)組織和美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)國立關(guān)節(jié)炎和代謝疾病研究所（National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases）主辦的首次會(huì)議中，與會(huì)者一致認(rèn)為，發(fā)起的調(diào)查應(yīng)包括三大主題：生化、放射和飲食信息；病理數(shù)據(jù)；和骨折流行病學(xué)數(shù)據(jù)。然而，開展多國流行病學(xué)研究的資金有限，以及面臨的方法問題，都可能變得難以克服，會(huì)議擬議的研究從未取得成果。但在隨后的幾十年里，世界衛(wèi)生組織在骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域，以及就這一主題制定公共政策方面，發(fā)揮越來越重要的作用。（G. Donald Whedon, “International Collaborative Study of Osteoporosis and Fracture Epidemiology,” Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 13–15.）
同樣很明顯，在骨生理學(xué)、病理學(xué)和發(fā)育方面幾乎沒有一致意見。對(duì)瑞芬斯坦（Reifenstein）和其他人而言，骨質(zhì)疏松癥是一種內(nèi)分泌失調(diào)。給予合成代謝類固醇(雄激素和雌激素)以恢復(fù)和/或保護(hù)可識(shí)別的老年骨質(zhì)疏松癥患者、一般老年人、尤其是絕經(jīng)前后婦女的蛋白質(zhì)和骨組織，可將骨折風(fēng)險(xiǎn)降至最低。然而，瑞芬斯坦（Reifenstein）和奧爾布賴特關(guān)于骨基質(zhì)合成減少是骨質(zhì)疏松癥的基本特征的假設(shè)，并沒有被大多數(shù)同位素動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，他們的理論已經(jīng)開始傾向于被組織學(xué)證據(jù)(顯微鏡下可辨別的微小組織結(jié)構(gòu))所否定，這些組織學(xué)證據(jù)表明骨質(zhì)疏松患者骨吸收增加而骨形成正常。（Edward C. Reifenstein Jr., “The Relationships of Steroid Hormones to the Development and the Management of Osteoporosis in Aging People,” Clinical Orthopaedics, 10 (1957): 206–53; Reifenstein, “Steroid Therapy for Osteoporosis,” Geriatrics, 12 (1957): 139–40; Reifenstein, “Control of Corticoid-Induced Protein Depletion and Osteoporosis by Anabolic Steroid Therapy,” Metabolism, 7 (1958): 78–89. Robert P. Heaney, “A Unified Concept of Osteoporosis,” American Journal of Medicine, 39 (1965): 877–80.）
馬歇爾·尤里斯特(Marshall R. Urist，美國加州大學(xué)洛杉磯分校著名整形外科醫(yī)生和骨研究人員)也對(duì)瑞芬斯坦的分析持保留意見：大多數(shù)有各種內(nèi)分泌紊亂的患者沒有發(fā)展成骨質(zhì)疏松癥；性激素治療是非特異性的，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的病因沒有影響；并且在低鈣飲食的患者中觀察到了嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，這可能會(huì)導(dǎo)致多年的鈣負(fù)平衡。諾?。∟ordin）認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥可能是由于長期持續(xù)的鈣負(fù)平衡造成的，這導(dǎo)致了骨中礦物質(zhì)丟失，隨后基質(zhì)也會(huì)丟失。因此，老年人骨質(zhì)疏松癥的原因是骨吸收。然而，尤里斯特（Urist）沒有發(fā)現(xiàn)鈣的飲食攝入和骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系。相反，他假設(shè)了一種“抗骨質(zhì)疏松”因素，這種因素存在于沒有骨質(zhì)疏松癥的患者中，而存在于有骨質(zhì)疏松癥的患者中是有缺陷的或不存在的。尤里斯特認(rèn)為，這個(gè)因素可能與一個(gè)人適應(yīng)低鈣飲食的能力有關(guān)。像瑞芬斯坦一樣，尤里斯特也贊成使用合成代謝類固醇，但他認(rèn)為這是經(jīng)驗(yàn)性的，因?yàn)闆]有合理理由來解釋它們的有益效果。（Marshall R. Urist, “The Etiology of Osteoporosis,” Journal of the American Medical Association, 169 (1959): 710–12; Urist, “Observations Bearing on the Problem of Osteoporosis,” in Bone as a Tissue, ed. Kaare Rodahl, Jesse T. Nicholson, and Ernest M. Brown (New York: McGraw Hill, 1960), 42–43; B. E. C. Nordin, “The Pathogenesis of Osteoporosis,” Lancet, 277 (May 13, 1961): 1011–15; Nordin, J. MacGregor, and D. A. Smith, “The Incidence of Osteoporosis in Normal Women: Its Relation to Age and the Menopause,” Quarterly Journal of Medicine, 35 (1966): 25– 38; “Calcium Metabolism in Osteoporosis,” Nutrition Reviews, 19 (1961): 269–72.）
除了不同的骨生理學(xué)理論，研究人員在20世紀(jì)60年代還面臨著一個(gè)基本的診斷困境?？紤]到骨質(zhì)流失與普遍的衰老過程有關(guān)，這一逐漸變化的過程何時(shí)達(dá)到被認(rèn)定為疾病的程度？盡管有間接證據(jù)，諾丁在1963年一次研討會(huì)上指出，“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的實(shí)際原因尚不清楚。”但原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在老年人中極其常見，“有充分的理由相信它與正常狀態(tài)相比只是數(shù)量上的差異，而不是質(zhì)量上的差異?！庇壤锼固丶巴聡L試區(qū)分所謂的“生理性”和“病理性”骨質(zhì)疏松癥。前者是“與50歲后肌肉質(zhì)量減少成比例發(fā)生的老化、萎縮或骨量保留失敗的時(shí)間依賴性緩慢過程”，而后者包括“不成比例的、快速的骨量丟失，通常發(fā)生在55歲至70歲之間，其特征是脊椎骨自發(fā)塌陷?！边@種差異至關(guān)重要。在生理性骨質(zhì)疏松癥中，骨折是由意外跌倒或外力引起的；在病理形式中，多處骨折自發(fā)發(fā)生，沒有明顯外力。（Franklin McLean and Marshall R. Urist, Bone: Fundamentals of the Physiology of Skeletal Tissue, 3rd ed. (Chicago: University of Chicago Press, 1966), 239–40; Urist, “Rarefying Disease of the Skeleton: Observations Dealing with Aged and Dead Bone in Patients with Osteoporosis,” in Mechanisms of Hard Tissue Destruction, ed. Reidar E. Sognnaes (Washington, DC: American Association for the Advancement of Science, 1963), 386–446.）
上述的描述僅僅從臨床表現(xiàn)的骨折難易程度進(jìn)行了區(qū)分，但生理性骨質(zhì)疏松癥和病理性骨質(zhì)疏松癥的區(qū)別究竟如何？這也是生理性和病理性骨質(zhì)疏松被提出后的一個(gè)基本問題。正如唐納德·惠頓(G. Donald Whedon，1962年至1981年任美國關(guān)節(jié)炎、新陳代謝和消化疾病研究所所長)在一次研討會(huì)上指出，骨質(zhì)疏松癥的定義不明，一方面，骨質(zhì)疏松癥將作為衰老的副產(chǎn)品而處理逐漸的骨質(zhì)流失，“另一方面，骨質(zhì)流失，無論是正常的還是比正常的更快的，最終會(huì)導(dǎo)致一種與‘健康’或‘正?！漠惖臓顟B(tài)，這種狀態(tài)會(huì)有明顯的結(jié)構(gòu)性破壞(骨折)或存在可能的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>
在1968年，Lancet發(fā)表的對(duì)30項(xiàng)已發(fā)表研究的薈萃分析中，兩位研究者發(fā)現(xiàn)，女性的骨量減少始于大約35-45歲，男性約為45-65歲。女性的下降率(占峰值平均值的百分比)約為每十年10%，男性略低。然而，男女的平均損失量是類似的。每一個(gè)被診斷為骨質(zhì)疏松癥的老年人的骨骼量都比年輕人少。但是在這些研究中卻缺乏同年齡同性別人群骨骼量的對(duì)照情況。一個(gè)人擁有的骨量的最重要函數(shù)參數(shù)是峰值骨量和年齡。兩名臨床研究人員指出，“所有人隨著年齡的增長都會(huì)失去骨骼”?！皼]有什么理由繼續(xù)將老年或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥視為一種疾病，也沒有理由認(rèn)為其與隨年齡增長而骨丟失有什么不同?！贝送?，在“薄骨癥（Thin bones）”患者中，骨折的發(fā)生率并沒有隨著年齡的增長而變化（Lancet, 291 (Feb. 3, 1968): 232–33.）。然而，保羅·薩維勒(紐約市特殊外科醫(yī)院的一名醫(yī)生)表示反對(duì)?！肮琴|(zhì)疏松癥和骨折的發(fā)病率隨著年齡呈指數(shù)增長；癌癥、心臟病和中風(fēng)也是如此。事實(shí)上，隨著人類年齡的增長，疾病和衰老之間的差異越來越小，直到最終每個(gè)人都患?。坏@種疾病證明是致命的。”（Lancet, 291 (Mar.9, 1968): 535.）
1960年，甘·鮑爾（G?ran C. H）引入了“骨質(zhì)減少（osteopenia）”的概念范疇，他的意思是“鈣化骨減少”。一年后，他和他的同事將骨量減少定義為“任何比正常情況下骨減少的情況”。正如我們所使用的，骨質(zhì)減少可以以較低、或正常、或高礦化率出現(xiàn)，而不涉及主要異常是基質(zhì)形成、吸收還是礦化?！保?span style="max-width: 100%;color: rgb(123, 12, 0);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">42）問題是這個(gè)術(shù)語的提出指的是骨骼的生理老化過程，對(duì)診斷界限沒有什么幫助。但很明顯，在相同年齡和性別的人群中，骨量存在差異。為什么有的“薄骨”的人會(huì)骨折，而另一些同屬于“薄骨”的人卻不會(huì)？至少此時(shí)的證據(jù)顯示骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的診斷能提供的指導(dǎo)很少；僅僅意味著這類人的骨骼比年輕健康的成年人少，或者比同年齡同性別的正常人少。此外，個(gè)體年輕時(shí)的骨量差異很大。1966年，諾?。∟ordin）等認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制(起源和發(fā)生)仍然是“模糊的，盡管它與某些內(nèi)分泌失調(diào)的聯(lián)系是公認(rèn)的”。眾所周知，其發(fā)病率隨著年齡增長而上升，但尚不清楚它是否是衰老的“正?！卑殡S副產(chǎn)品。一年后，諾丁提出了一個(gè)關(guān)鍵問題:“這一明顯普遍的老齡化過程什么時(shí)候（或什么情況下）應(yīng)該被稱為一種疾?。俊?/p>
“（骨量）常態(tài)是用統(tǒng)計(jì)術(shù)語來定義的，很難將廣泛的涉及全世界所有人口的東西視為異常。然而，這種統(tǒng)計(jì)完全有可能表明這一過程可能區(qū)分正常（正常老齡化）和異常的程度，正常程度應(yīng)以通常的方式基于統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)來定義。如果能夠以這種方式區(qū)分“正?！焙汀爱惓！惫琴|(zhì)疏松癥，那么當(dāng)直方圖針對(duì)年齡進(jìn)行校正時(shí)，應(yīng)該有可能在頻率分布直方圖中檢測(cè)雙峰或至少有偏斜分布。事實(shí)就是如此......然而，（目前）大多數(shù)被整形外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生稱為骨質(zhì)疏松癥的病人，與他們同時(shí)代（同年齡）的沒有貼上骨質(zhì)疏松標(biāo)簽的人沒有什么不同?！?/span>
諾丁的結(jié)論是，“人們只能強(qiáng)調(diào)（當(dāng)時(shí)）對(duì)骨質(zhì)疏松癥普遍不重視的情況，并希望改進(jìn)的技術(shù)將在未來為諸多問題提供答案?！?span style="max-width: 100%;color: rgb(123, 12, 0);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">（Transactions of the Medical Society of London, 83 (1967): 172–79.）這些討論表明，骨質(zhì)疏松癥的診斷分類仍有爭(zhēng)議。那些認(rèn)為這是一種疾病的人不得不面對(duì)反對(duì)者，而這些反對(duì)者認(rèn)為這是衰老過程中固有的，因此不一定是病理性的。
問題令人困惑，成人代謝性骨病的分類在當(dāng)時(shí)并不清楚，因此骨質(zhì)疏松的定位也就無從說起?？傮w而言，有三種情況涉及鈣化骨減少：
骨質(zhì)疏松癥(基質(zhì)形成太少)；
骨軟化癥或成人佝僂病(基質(zhì)鈣化太少)；
全身性纖維性骨炎(基質(zhì)和鈣吸收過多)。
瑞芬斯坦（Reifenstein）特別關(guān)注老年骨質(zhì)疏松癥，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是其中一種特殊類型。多數(shù)老年人都存在某種程度的骨質(zhì)疏松癥，但由于當(dāng)時(shí)診斷程序的局限性，這種骨質(zhì)疏松癥無法被識(shí)別。（Reifenstein, “Relation of Steroid Hormones,” 209–11.）
用于診斷目的的射線照相技術(shù)也存在自身問題。骨鈣含量必須改變30%以上，X光證據(jù)才能達(dá)到無可爭(zhēng)議的程度，而這一骨鈣過程可能需要5到10年。即使骨鈣流失明顯，放射科醫(yī)師也不一定能夠區(qū)分骨質(zhì)疏松癥和骨軟化癥（Clinical Radiology, 15 (1964): 75）。當(dāng)時(shí)的醫(yī)生也充其量只能說：“放射線照相只能對(duì)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率和程度提供一個(gè)粗略的指導(dǎo)”（Postgraduate Medical Journal, 39 (1963): 433.）。判斷常規(guī)X射線下礦化程度是“不確切的”，結(jié)果“不總是可重復(fù)的”（Geriatrics, 20 (1965): 424.）。對(duì)拉赫曼（Lachmen）而言，放射科醫(yī)生面臨幾個(gè)問題。在通過放射學(xué)診斷之前，存在何種程度的脫礦質(zhì)后才可能經(jīng)由放射學(xué)進(jìn)行診斷？診斷所需的脫鈣量在所有骨骼中都是一樣的嗎？在單一骨骼的所有部位都是一樣的嗎？在X線膠片上可以區(qū)分脫鈣的程度嗎？此外，他也明白，當(dāng)時(shí)正常狀態(tài)和早期病理狀態(tài)之間的界限沒有界定（Ernest Lachman, “The Normal Radiology of Old Age and Its Borderlines,” Journal of the Oklahoma State Medical Association, 53 (1960): 87–92; and Lachman, “Osteoporosis: The Potentialities and Limitations of Its Roentgenologic Diagnoses,” American Journal of Roentgenology, Radium Therapy, and Nuclear Medicine, 74 (1955): 712–15.）。骨生理學(xué)和病理學(xué)的文獻(xiàn)雖然越來越多，但是關(guān)注和研究這一領(lǐng)域并發(fā)表文獻(xiàn)的是相對(duì)較少的臨床研究人員小組，這些人員的影響力是有限的。
1947年，富蘭克林·麥克林(Franklin C. McLean，一位對(duì)鈣代謝和骨骼生理學(xué)做出重大貢獻(xiàn)的人物)抱怨說，還沒有關(guān)于骨骼生理學(xué)的綜合性專著或論文問世。他還指出，更糟糕的是，一些關(guān)于這個(gè)骨骼的教科書忽略了骨骼生理學(xué)的事實(shí)（McLean, “Calcified Tissue Research,” 3.）。在1947年和1953年出版的骨生物學(xué)書籍中，約瑟夫·魏因曼（Joseph P. Weinmann）和哈里·西徹（Harry Sicher）只用了幾頁篇幅論述非創(chuàng)傷性骨折的愈合。他們的主要焦點(diǎn)是骨骼的結(jié)構(gòu)、生長和病理，忽略了任何可能逆轉(zhuǎn)骨組織萎縮的治療方法的討論。（Frederic C. McLean and Marshall R. Urist, Bone: An Introduction to thePhysiology of Skeletal Tissue, 2nd ed. (Chicago: University of Chicago Press, 1961),45, 57, 220. Similar statements were repeated seven years later in McLean and Urist,Bone: Fundamentals of the Physiology, 56–71, 104.）
盡管對(duì)骨骼生理學(xué)的興趣正在增強(qiáng)，但結(jié)果并不令人滿意。對(duì)結(jié)締組織的研究已經(jīng)產(chǎn)生了大量關(guān)于膠原蛋白(結(jié)締組織的主要成分)的信息。由于鈣化組織帶來的技術(shù)難題和骨膠原溶解性差，這方面的骨研究滯后。麥克林（McLean）和尤里斯特（Urist）在他們的重要專著《骨骼Bone》1961年第二版中寫道：“骨骼礦物的晶體結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分已經(jīng)被研究了一百多年，但仍然需要深入研究?！边@個(gè)問題的答案“處于不確定狀態(tài)”，不同的觀點(diǎn)很常見。此外，自從克里克（K?lliker）在1873年首次發(fā)現(xiàn)（骨）吸收以來，關(guān)于骨吸收的知識(shí)并沒有深入進(jìn)行?？死锟嗣枋隽斯俏詹⒚似乒羌?xì)胞（osteoclast）。將近一個(gè)世紀(jì)后，研究人員幾乎沒有能在機(jī)制上更進(jìn)一步。麥克林和尤里斯特指出，成年后的骨質(zhì)疏松癥難以治療，并且在恢復(fù)骨骼正常密度方面時(shí)非常困難的；這方面的進(jìn)展將取決于病因?qū)W知識(shí)。在沒有獲得更進(jìn)一步的機(jī)制闡述前，高鈣飲食或性激素治療將繼續(xù)其“有限的價(jià)值”。
在1967年第一期《鈣化組織研究（Calcified Tissue Research）》的客座評(píng)論中，麥克林（McLean）對(duì)當(dāng)時(shí)的研究狀況同樣悲觀?！瓣P(guān)于骨礦物質(zhì)的文獻(xiàn)，包括其形成的動(dòng)力學(xué)，非常不能令人滿意；目前。。。。還有許多其他不確定的領(lǐng)域，甚至有爭(zhēng)議。”哈羅德·弗羅斯特（Harold M. Frost）是一個(gè)有影響力但經(jīng)常被忽視的人物，他同樣回應(yīng)：“這個(gè)領(lǐng)域存在困惑，很難從許多文獻(xiàn)和文章中得到有意義的進(jìn)展，（Henry Ford Hospital Medical Bulletin, 10 (1962): 315.）”。在隨后的十年里，這種狀況依然未能改觀。例如，歐內(nèi)斯特·埃格特爾（Ernest Aegerter）和約翰·柯克帕特里克（John A. Kirkpatrick）在1975年出版的骨科疾?。╫rthopedic diseases）的第四版中承認(rèn)，維持正常骨組織平衡的因素“復(fù)雜且難以理解”。而相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)之間的分歧加劇了這種狀況。內(nèi)科醫(yī)生使用術(shù)語“骨質(zhì)疏松癥osteoporosis”來表示由多種致病機(jī)制引起的臨床實(shí)體；矯形外科醫(yī)生，骨質(zhì)疏松代指骨的薄弱部位；放射學(xué)家中，則表示描述異常射線可透過性的局部區(qū)域(允許射線通過，即在x射線上不太可見)；病理學(xué)家中，則意味著類骨質(zhì)生成率低于正常水平。這些相關(guān)學(xué)科的專家都不明白其他人在說什么。其中某些專家抨擊了當(dāng)時(shí)理解骨代謝過程的公認(rèn)原則，但沒有給出其他替代解釋。
弗羅斯特（Frost）認(rèn)為，骨骼病理學(xué)和生理學(xué)知識(shí)的匱乏，使得許多關(guān)于發(fā)病機(jī)理的推測(cè)得以持續(xù)。研究人員就骨質(zhì)疏松癥的病因提出了多種理論:鈣吸收減少、雌激素對(duì)成骨細(xì)胞活性的刺激減少、飲食蛋白減少、腎上腺皮質(zhì)類固醇激素過量、雄激素分泌減少、患者的遺傳因素，或缺乏體育鍛煉。研究人員還認(rèn)為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞來源不同的細(xì)胞系，相互獨(dú)立地起作用，而這些單獨(dú)起作用的細(xì)胞解釋了骨骼應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激的宏觀反應(yīng)。如此，在20世紀(jì)60年代之前，由于未能認(rèn)識(shí)到骨質(zhì)疏松癥是一組不同的疾病，因此阻礙了對(duì)其更深入的研究。雖然骨質(zhì)疏松的骨骼外因素是已知的，但最常見的原因(尤其是絕經(jīng)后和老年形式)仍然不清楚，這種狀況直到直到1980年代后才有所改觀。各種各樣的理論抑制了對(duì)骨質(zhì)疏松癥更復(fù)雜的理解，進(jìn)而阻礙了有效治療方法的研發(fā)和發(fā)展。（Frost, “Evolution of Pathophysiologic Knowledge,” 479–80.）
弗羅斯特（Frost）在二十世紀(jì)后半葉對(duì)骨質(zhì)疏松癥的知識(shí)做出了重大貢獻(xiàn)。像奧爾布賴特一樣，他自己作為一名與病人打交道的臨床醫(yī)生，并從該角色的臨床觀察中產(chǎn)生了許多想法。然而，他的開創(chuàng)性想法經(jīng)常被別人嘲笑或忽視。他的早期文章或文獻(xiàn)出現(xiàn)在<亨利·福特醫(yī)院醫(yī)學(xué)公報(bào)>（Henry Ford Hospital Medical Bulletin）等刊物上，因?yàn)槠渌诳芙^發(fā)表。他用自己的資金在地下室進(jìn)行了大部分研究。20世紀(jì)60年代，他提出了骨多細(xì)胞單位(BMU)是骨代謝的關(guān)鍵效應(yīng)器的理論（圖A）。他堅(jiān)持認(rèn)為破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞參與了協(xié)調(diào)的骨重建序列，并且骨吸收和骨形成是耦合的。在正常骨中，骨密度、骨吸收速率和骨形成速率都相對(duì)恒定。任何這些變化都會(huì)打破這種穩(wěn)定狀態(tài)。在成年人身上，BMU移除的骨頭從未能完全復(fù)原；結(jié)局是隨著年齡的增長，骨頭會(huì)脫落。盡管BMU這一概念最初被忽視，但最終成為內(nèi)分泌學(xué)的一個(gè)基本原則。
圖A 骨多細(xì)胞單元（BMU）內(nèi)的細(xì)胞間通信途徑
1965年，弗羅斯特（Frost）與羅伯特·哈特納（Robert Hattner）以及布魯斯·恩·?？耍˙ruce N. Epker）合作在《自然Nature》雜志上發(fā)表了一篇里程碑式的文章，表明成年人96%以上的骨形成都是在吸收過程之后發(fā)生的。弗羅斯特還證明了雌激素可以在減少骨形成的同時(shí)保持骨量，他是發(fā)展組織形態(tài)計(jì)量學(xué)(一種精確量化細(xì)胞活性水平和現(xiàn)存骨量的方法)的先驅(qū)，這種方法最初被認(rèn)為是效用不大或是不可靠的，但后來成為了一種標(biāo)準(zhǔn)的研究技術(shù)。弗羅斯特的許多概念都是合理的，但是這些概念或理念經(jīng)歷了數(shù)十年才獲得尊重。
弗羅斯特（Frost）在19世紀(jì)60-70年代的主要文章或著作包括：
Bone Remodeling Dynamics(Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1963);
The Laws of Bone Structure (Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1964);
The Bone Dynamics in Osteoporosis and Osteomalacia (Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1966);
Bone Remodeling and Its Relationship to Metabolic Bone Diseases (Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1973).
Theseminal article—Robert Hattner, Bruce N. Epker, and Harold M. Frost, “Suggested Sequential Mode of Control of Changes in Cell Behaviour in Adult Bone Remodelling,” Nature, 206 (1965): 489–90，此里程碑式的文章在the Journal of NIH Research中于1995年再版并附有采訪（ Journal of NIH Research, 7 (1995): 54–59.）
關(guān)于Harold M. Frost的生平和貢獻(xiàn)可見“Harold M. Frost, M.D.: His Contributions,” Journal of Musculoskeletal and Neuronal Interactions, 4 (2004): 348–56; 以及W. S. S. Jee, “Harold M. Frost, M.D., D.Sc. (Hon)—One Man’s Association,” Journal of Musculoskeletal and Neuronal Interactions, 6 (2006): 113–21.
2004年6月19日，弗羅斯特（Frost）離世，我國著名學(xué)者戴尅戎教授在《骨質(zhì)疏松癥的生物力學(xué)因素》一文中詳細(xì)地綜述了Frost 教授的主要學(xué)術(shù)思想，這些學(xué)術(shù)思想已經(jīng)成為骨病理生理學(xué)領(lǐng)域重要的基石。Frost于2001年獲得美國骨骼和礦物質(zhì)研究學(xué)會(huì)（ASBMR）頒發(fā)的Neumann獎(jiǎng)。他的一位同事這樣評(píng)論道：“我很難想出任何一位（這一領(lǐng)域的）其他的科學(xué)家比Harold更具有影響力?！币灿腥苏f：“Frost改變了骨骼生物學(xué)的基本模式?！?nbsp; 美國骨骼與礦物質(zhì)研究協(xié)會(huì)（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）設(shè)立了Harold M. Frost 青年學(xué)者獎(jiǎng)（ASBMR Harold M. Frost Young Investigator Award）。 這里不再詳述，后續(xù)內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史系列會(huì)有關(guān)于其生平的介紹。
在20世紀(jì)60年代，骨質(zhì)疏松癥的病因?qū)W和生理學(xué)研究開始加速。盡管許多問題仍未解決，但這些早期脆弱的研究正慢慢開始影響臨床實(shí)踐。在這一時(shí)期，涉及研究和臨床實(shí)踐的文章數(shù)量開始上升。用“骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)”對(duì)PubMed(美國國家醫(yī)學(xué)圖書館，國立衛(wèi)生研究院在線生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)的搜索顯示：
在20世紀(jì)40年代，只發(fā)表了34篇文章；
20世紀(jì)50年代，這個(gè)數(shù)字上升到180；
在20世紀(jì)60年代，文章數(shù)量急劇增加，達(dá)到846篇，其中許多文章旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生。
許多在20世紀(jì)60年代為臨床醫(yī)生提供建議的文章，反映了骨研究界特有的矛盾心理。比如，多倫多大學(xué)的三名醫(yī)生堅(jiān)持認(rèn)為，更年期骨質(zhì)疏松癥(與年齡相關(guān)的骨萎縮)既不是由于鈣缺乏，也不是由于衰老進(jìn)程，而是由于卵巢激素的分泌減少?！叭绻覀冴P(guān)于雌激素缺乏是老年女性進(jìn)行性骨礦物質(zhì)流失的主要原因的假設(shè)是正確的，那么理想情況下，所有雌激素缺乏的女性都應(yīng)該接受維持劑量的雌激素治療（Obstetrics and Gynecology, 26 (1965): 341.）?！睋Q句話說，這種觀點(diǎn)認(rèn)為更年期是一種激素缺乏癥，而非生命周期的一部分。在這種觀點(diǎn)，梅奧診所的一個(gè)研究小組并不反對(duì)絕經(jīng)是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的一個(gè)促成因素，但同時(shí)也指出，其研究中對(duì)性激素的有利短期反應(yīng)并不意味著性激素治療可以無限期（長期）抑制骨吸收，這一過程中不能排除影響骨吸收的其他因素的重要性（ Journal of Clinical Investigation, 48 (1969): 1065–72. ）。
對(duì)一些研究人員來說，骨質(zhì)疏松癥是一種營養(yǎng)障礙。在某些人的一生中，鈣的飲食攝入量很低。而其他人攝入量雖然足夠，但可能存在胃腸機(jī)制阻止鈣吸收。在這兩種情況下，性腺激素的逐漸減少通過增加尿鈣損失進(jìn)一步影響了它們的鈣平衡，從而影響了骨骼的形成。因此，增加鈣和維生素D的攝入量可以抑制骨吸收。（New York State Journal of Medicine, 63 (1963): 590–93；Journal of the American Dietetic Association, 44 (1964): 173–75；Metabolism, 13 (1964): 221–26；American Journal of Medicine, 37 (1964): 223–34；Quarterly Journal of Medicine, 33 (1964): 209–21；American Journal of Medicine, 47 (1969): 17–22）
特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(某些個(gè)體特有)是臨床醫(yī)生最困惑的問題。它發(fā)生在原本健康的年輕人身上。其臨床表現(xiàn)與絕經(jīng)后或老年骨質(zhì)疏松癥相似，但受其影響的既不是絕經(jīng)后也不是老齡問題。生理性骨過早老化的原因仍然是個(gè)謎。明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的兩名內(nèi)科醫(yī)生的說法也許有一定的道理，即“許多不同的骨代謝應(yīng)激可能會(huì)加劇過早和過度骨質(zhì)疏松的趨勢(shì)?！保?James W. Hall and B. J. Kennedy, “Idiopathic Osteoporosis,” Annals of Internal Medicine, 108 (1961): 448–55.）
一小部分人--受氟化對(duì)減少齲齒(蛀牙)有益影響的提示，轉(zhuǎn)而贊同使用氟化鈉治療骨質(zhì)疏松癥，但普遍的共識(shí)是這種治療未被證實(shí)。另外，幾乎所有人都認(rèn)為久坐不動(dòng)的生活方式會(huì)促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，因此他們支持體育運(yùn)動(dòng)?？偟膩碚f，這一時(shí)期的治療建議非常多樣化。在the Journal of Chronic Diseases的一篇評(píng)論中，邁克爾·哈里森（Michael T. Harrison）總結(jié)了20世紀(jì)60年代骨質(zhì)疏松研究的混亂特征：“骨質(zhì)疏松癥的謎底尚未解開，有證據(jù)表明性激素和鈣的缺乏都起了作用，但是兩者的重要性還不清楚。治療可能會(huì)阻止某些患者病情的發(fā)展，但我們目前無法治愈該疾病?！保?Michael T. Harrison, “The Riddle of Osteoporosis [editorial],” Journal of Chronic Diseases, 16 (1963): 193. ）
人們對(duì)骨骼疾病，尤其是骨質(zhì)疏松癥的日益關(guān)注同樣也在隨著社會(huì)社會(huì)的進(jìn)步在變化。到20世紀(jì)60年代以來，人們對(duì)于中老年人數(shù)量的增長以及伴隨這一趨勢(shì)的生理變化和失能狀況有了更高的認(rèn)識(shí)。老年人特別容易摔倒并導(dǎo)致嚴(yán)重骨折。雖然這一部分人在當(dāng)時(shí)不足總?cè)丝诘?0%，但卻占所有意外死亡的25%以上和所有嚴(yán)重致殘傷害的20%。老年人受傷的最常見原因是跌倒，骨質(zhì)疏松加劇了骨折。（Paul R. Lipscomb, “Fractures in the Aged,” Postgraduate Medicine, 34(1963): 410–11.）
在討論衰老過程和疾病時(shí)，羅斯坦(Manual Rodstein，當(dāng)時(shí)作為公平人壽保險(xiǎn)協(xié)會(huì)診斷服務(wù)司心臟病專家和副醫(yī)務(wù)主任)詳述了與衰老有關(guān)的變化:
身體細(xì)胞分裂、生長和修復(fù)的減緩；
受傷或患病后恢復(fù)能力的下降；
聽力和視力受損；
組織彈性的降低；
腺體分泌減少(導(dǎo)致女性骨質(zhì)疏松)；
應(yīng)對(duì)應(yīng)激的能力減弱；
對(duì)藥物的耐受性降低；
伴隨多種疾病。
“那些關(guān)心老年人照護(hù)的人---家庭成員、醫(yī)生、護(hù)士、社會(huì)工作者和行政人員---必須意識(shí)到這些變化，以便他們能夠?yàn)槔夏耆颂峁┟髦?、溫和、耐心、理解和富有同情心的照護(hù)。”（Manual Rodstein, “The Aging Process and Disease,” Nursing Outlook, 12 (1964): 43–46.）
骨質(zhì)疏松癥逐漸被重新定義為一個(gè)明確涉及老年人且主要是女性的問題。兩位內(nèi)分泌學(xué)家在著名雜志《科學(xué)Science》的一篇文章中寫道:“人類骨骼隨著年齡的增長而退化的程度很大，這在老年女性自發(fā)性脊椎和股骨骨折的高發(fā)生率中是顯而易見的（Richmond W. Smith Jr. and Richard R. Walker, “Femoral Expansion in Aging Women: Implications for Osteoporosis and Fractures,” Science, 145 (1964): 156.）。”絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷開始被納入老年骨質(zhì)疏松癥和更年期骨質(zhì)疏松癥的范疇。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)被用來證實(shí)骨丟失帶來的危險(xiǎn)。而這些數(shù)據(jù)表明，千萬女性失去了30%-40%的脊椎骨質(zhì)；并有數(shù)百萬人患有椎骨骨質(zhì)疏松癥；所有絕經(jīng)后婦女中有25%患有骨質(zhì)疏松癥（Journal of Clinical Pathology, 15 (1962): 421–31; Disease-a-Month: DM, Apr. 1963, 5–6；JAMA, 196 (1966): 129；Geriatrics, 22 (1967): 175–76 ）。老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率較高部分應(yīng)歸因于人類壽命的延長。但幾乎沒有系統(tǒng)的流行病學(xué)研究來支持這種說法，這一事實(shí)幾乎被忽視；上述這些數(shù)據(jù)也流于表面。另外，骨質(zhì)疏松癥的診斷界限也沒有明確描述。
將骨質(zhì)疏松癥定義為婦女的一種疾病或狀況，反映了這樣一種傳統(tǒng)觀念，即婦女的性格是由卵巢塑造的，在絕經(jīng)后卵巢功能狀態(tài)低下，婦女也開始患有各種生理和心理疾病。在隨后的幾十年里，美國第二次女權(quán)運(yùn)動(dòng)(第一次是爭(zhēng)取1919年通過第十九修正案的選舉權(quán)運(yùn)動(dòng)，賦予婦女投票權(quán))將挑戰(zhàn)男性主導(dǎo)的醫(yī)學(xué)職業(yè)和更年期是導(dǎo)致衰退的一種缺陷疾病的觀點(diǎn)。有趣的是，骨質(zhì)疏松癥的性別差異常常拿來與纖維肌痛做對(duì)比，纖維肌痛是一種缺乏任何生物病理學(xué)(生物原因)的診斷類別。這一診斷類別在臨床中的發(fā)現(xiàn)主要與婦女有關(guān)，婦女占纖維肌痛患者總數(shù)的75%至88%。然而幾乎沒有一項(xiàng)研究試圖從生物學(xué)(性別)或文化(性別)的角度解釋纖維肌痛和女性之間的聯(lián)系。受到女權(quán)運(yùn)動(dòng)的影響，風(fēng)濕病學(xué)家會(huì)避免纖維肌痛性別化，他們將纖維肌痛定義為肌肉骨骼疾病，有多部位的疼痛。使用非性別化的生物醫(yī)學(xué)語言使他們能夠避免一種會(huì)激起女權(quán)主義學(xué)者憤怒的心身解釋，而性別化會(huì)使這些臨床醫(yī)生容易受到指控，深層次的元原因是性別化的語言可能暗示女性存在“生物劣勢(shì)”。（ For a discussion of this point, see Kristin K. Barker, The Fibromyalgia Story: Medical Authority and Women’s World of Pain (Philadelphia: Temple University Press, 2005); and Gerald N. Grob, “The Rise of Fibromyalgia in 20th-Century America,” Perspectives in Biology and Medicine, 54 (2011): 417–37.）
在接下來的幾十年里，骨質(zhì)疏松癥的診斷和界限最終形成和明確，骨質(zhì)疏松的重要性迅速提高并且迅速轉(zhuǎn)變未主要的公共健康問題之一。這些變化會(huì)在后面的內(nèi)容呈現(xiàn)，而變化主要依賴的是以下因素：
技術(shù)創(chuàng)新(以新型成像設(shè)備的形式)；
社會(huì)的老齡化；
更年期作為一種缺陷障礙的重新定義
醫(yī)學(xué)干預(yù)(尤其是激素替代療法（HRT）的使用)可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥并保持女性特征的理念
巨大的藥物市場(chǎng)
獨(dú)立管理骨質(zhì)疏松的內(nèi)分泌/骨科小組；
診斷標(biāo)準(zhǔn)化和國際化、拓寬診斷界限；
獨(dú)立的骨質(zhì)疏松癥專業(yè)學(xué)會(huì)/協(xié)會(huì)；
所有科學(xué)抽象后都是數(shù)學(xué)
所有判斷的理由都是統(tǒng)計(jì)學(xué)
所有知識(shí)最終的形態(tài)都是歷史學(xué)
C.R.Rao-統(tǒng)計(jì)與真理
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