在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1抑制劑自首次露面以來就一直帶著光環(huán)，臨床試驗、審批階段都受到相關(guān)機構(gòu)的加速批準待遇。自2014年全球首個該類藥物獲得批準以來，國外各企業(yè)高度聚焦，臨床試驗也是加緊進行。讓人欣慰的是，國內(nèi)企業(yè)也毫不示弱，截至2016年2月底，已經(jīng)有4家本土企業(yè)積極投入到這場激烈戰(zhàn)斗中。
隨著精準醫(yī)療概念的提出，有關(guān)免疫治療與腫瘤基因突變關(guān)系的研究得到越來越多的關(guān)注。在衛(wèi)計委重大新藥創(chuàng)制2015年重點研究方向中，提出研發(fā)重點要針對惡性腫瘤等重大疾病，并進一步聚焦為靶向及免疫抗腫瘤藥物，還提出了推薦的藥物靶點，包括PD1、PD-L1靶點，明確范圍無疑將使國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)目標更準確。
目前國外已上市的抗PD-1/PD-L1藥物是百時美施貴寶(BMS)的Opdivo(Nivolumab)和默沙東的Keytruda(Pembrolizumab)，其他處于在研階段的藥物有Pidilizumab(CT-011，CureTech)、Avelumab(默克)、BMS-936559(MDX-1105，BMS)、Atezolizumab(MPDL3280A，羅氏)和MED14736(阿斯利康)。
查詢CDE數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，近兩年，在國內(nèi)PD-1/PD-L1市場中也出現(xiàn)一批領(lǐng)先“玩家”，包括君實生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、嘉和生物等，泰州君實和江蘇恒瑞先后獲得了臨床試驗批件，目前沒有在中國上市者。
全球?qū)＠夹g(shù)情況
從PD-1抗體專利技術(shù)布局來看，抗體專利申請量最多，其次是抗受體、抗腫瘤藥、DNA重組技術(shù)、受體表面抗原等。
從權(quán)利人來看，專利最多的公司是日本小野制藥(ono pharmaceutical)和達納法伯癌癥研究機構(gòu)(dana-farber cancer institute)。
從PD-1抗體專利市場布局來看，美國是各大藥企最重要的市場，各申請人在美國共布局了156件專利，基本覆蓋全部技術(shù)類別；歐洲、日本和中國也是各大藥企競相追逐的市場；此外，奧地利、阿根廷、秘魯、波蘭等國均有專利布局。
國外研發(fā)進展
上市藥物
Opdivo(Nivolumab，納武單抗)
2020年銷售額預計：88億美元
2014年7月，Opdivo(nivolumab)率先在日本獲批用于治療晚期黑色素瘤，成為全球首個批準上市的PD-1抑制劑。
Nivolumab由BMS和小野制藥共同開發(fā)。截至目前，Opdivo已經(jīng)在46個國家獲批上市(不含中國)。Opdivo因療效顯著而4次臨床試驗提前結(jié)束，因此FDA只用了4個工作日便批準其鱗狀非小細胞肺癌適應癥，創(chuàng)審批速度新紀錄。
BMS的2015年年報顯示，Opdivo第四季度銷售增長至4.7億美元，全年貢獻了9.42億美元。
據(jù)EvaluatePharma預測，Opdivo(Nivolumab)將成為PD-1/PD-L1領(lǐng)域最成功的免疫療法，2020年銷售額將達到88億美元。
Keytruda(Pembrolizumab，派姆單抗)
2020年銷售額預計：55億美元
默沙東的Keytruda通過企業(yè)收購獲得。2014年，該藥的上市申請啟動，并獲得突破性治療藥物資格，于2014年9月4日獲FDA批準，比限期日提前50天，成為FDA批準的第一個PD-1抗體藥物。默沙東就該藥與輝瑞、安進及Incyte達成合作協(xié)議，將其與其他抗癌藥合用以擴大適應癥范圍。
默沙東2015年年報顯示，Keytruda第四季度累計2.14億美元，全年銷售達5.66億美元。
據(jù)EvaluatePharma預測，Keytruda(pembrolizumab)2020年銷售額將達到55億美元。
其他在研藥物
●Atezolizumab 2015年8月，羅氏宣布，其開發(fā)的PD-L1藥物Atezolizumab(代號MPDL3280A)在一項治療非細小性細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中取得重大成功，公司將憑借這一結(jié)果向FDA尋求加速審批，以追上在前面的Opdivo(BMS)和Keytruda(默沙東)。
●Avelumab 2015年11月，默克(Merck KGaA)和輝瑞合作開發(fā)的抗PD-L1免疫療法Avelumab被FDA授予治療既往已接受至少一種化療方案的轉(zhuǎn)移性Merkel細胞癌患者的突破性藥物資格。2015年9月和10月，F(xiàn)DA已授予Avelumab孤兒藥地位和快車道地位。目前，Avelumab的臨床開發(fā)項目涉及超過15種腫瘤類型。
●Durvalumab 阿斯利康的Durvalumab(代號MEDI4736)是一種PD-L1抑制劑，用于治療非小細胞肺癌的研究處于Ⅲ期臨床階段；對黑色素瘤的研究處于Ⅰ期臨床階段。對結(jié)直腸癌的研究處于Ⅱ期臨床階段。目前，其他競爭對手盡管已將結(jié)直腸癌列為研究的一部分，但尚未針對結(jié)直腸癌開展專門研究。因此，阿斯利康推進其PD-L1抑制劑項目MEDI-4736至結(jié)直腸癌，將開啟一個潛在的一鳴驚人的機會。
●Pidilizumab CureTech公司的Pidilizumab(代號CT-011)是針對PD-1的重組單克隆抗體，目前處于Ⅱ期臨床研究階段，擬適應癥包括大B細胞淋巴瘤、膠質(zhì)細胞瘤和多發(fā)性骨髓瘤?！ ?/p>
臨床客觀緩解率
2015年8月，期刊《Current Opinion in Pharmacology》匯總了PD-1/PD-L1的部分品種及部分臨床，翻譯后如表1所示。Opdivo對黑色素瘤的客觀緩解率達到35%，對比來看，仍處于研究階段的Pidilizumab就有些差強人意，僅有6%的客觀緩解率。在2016年初，F(xiàn)DA暫停了Pidilizumab的部分臨床試驗。PD-1/PD-L1靶點研發(fā)火爆，但并非都是道路平坦。
國內(nèi)研發(fā)申報情況
根據(jù)CFDA及CDE網(wǎng)站提供的數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)暫無抗PD-1單克隆抗體獲批生產(chǎn)。但臨床研發(fā)活躍，主要涉及4家國外企業(yè)和4家國內(nèi)企業(yè)的8個產(chǎn)品。
2016年1月28日，沃森生物子公司嘉和生物研發(fā)的抗PD-1單抗(杰諾單抗注射液)產(chǎn)品臨床研究申請獲得CDE的受理。至此，國內(nèi)共有4個廠家參與到PD-1/PD-L1的激烈爭奪戰(zhàn)中，包括恒瑞、百濟神州、泰州君實。默沙東、BMS、羅氏、阿斯利康也在積極開展該類藥物中國的臨床試驗(見表2)。
國外企業(yè)在國內(nèi)的臨床試驗
查詢CDE藥物臨床試驗與登記平臺，數(shù)據(jù)顯示，Nivolumab已在積極開展臨床試驗，BMS于2013年5月30日向CDE提出該藥臨床申請，是國外該類藥物企業(yè)最早在國內(nèi)申報臨床的。CDE于2015年7月27日批準了該臨床試驗，其用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、晚期或復發(fā)性實體瘤的臨床試驗正在進行(見表3)。
CDE數(shù)據(jù)顯示，羅氏的Atezolizumab(MPDL3280A)自2013年12月開始，截至目前一共提交了9個臨床試驗申請，其中一項于2015年11月19日獲得臨床批件。默沙東的Keytruda(pembrolizumab)于2016年1月27日獲得臨床批件。阿斯利康的Durvalumab(MEDI4736)在2015年12月提交了臨床試驗申請，CDE正在審核中?！ ?/p>
國內(nèi)企業(yè)的臨床試驗開展
3月2日，中山大學腫瘤防治中心貼出了招收國產(chǎn)人源化抗PD-1單抗患者的通知，臨床試驗使用的是泰州君實生產(chǎn)的國產(chǎn)重組人源化PD-1單克隆抗體注射液JS001。
泰州君實的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液在2015年12月獲得CDE臨床批件，成為國內(nèi)首家PD-1單抗獲批臨床的企業(yè)，該藥預計將在2020年上市銷售。
隨后，在2016年1月20日，江蘇恒瑞的SHR-1210獲得臨床批件。恒瑞與美國Incyte公司在2015年9月達成協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的SHR-1210項目有償許可轉(zhuǎn)讓給美國Incyte公司，交易額達7.95億美元，這是中國企業(yè)首次實現(xiàn)了從進口美國醫(yī)藥技術(shù)變成出口創(chuàng)新藥技術(shù)的轉(zhuǎn)變。
百濟神州與嘉和生物的PD-1藥物臨川申請仍在受理中。2016年1月，百濟神州的PD-1單抗BGB-A317通過FDA的新藥研究申請審評，可在美國開展臨床試驗。嘉和生物的杰諾單抗注射液主要的潛在適應癥包括各種血癌及黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等多種實體瘤，是目前最后申報的企業(yè)。
組合療法的利弊衡量
PD-1單抗開發(fā)火爆，各大企業(yè)紛紛開展外部合作，火速推進各自的臨床項目，設(shè)想并嘗試與各種上市或沒上市的藥物聯(lián)用，以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。
EvaluatePharma的報告顯示，目前有多家企業(yè)在研究PD-1/PD-L1抗體與其他藥物的組合，組合藥物包括疫苗、小分子藥物、化療藥物、免疫抑制劑等。從數(shù)據(jù)來看，與其他藥物組合的研究占據(jù)了31%(見圖1)。
2015年10月，F(xiàn)DA批準Opdivo與Yervoy(ipilimumab，依匹木單抗)合并用于黑色素瘤患者治療，Yervoy是CTLA-4抑制劑。這是首個也是唯一一個獲FDA批準用于癌癥的兩聯(lián)免疫腫瘤藥物療法。
不過，目前生存期延長2.5~6個月才被認為具有臨床意義，何種藥物組合可達到這個新標準還有待研究。應深入開展多種臨床試驗，從而發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物的最佳用藥方案。
此外，免疫療法也顯示出比較嚴重的副作用，尤其是復方組合。根據(jù)適應癥的不同，免疫療法與不同的化療或靶向療法組合，但有些組合毒性太大，療效一般。所以，免疫療法到底能對多少腫瘤起到重要作用還有待觀察。
2015下半年，F(xiàn)DA曾緊急叫停了一個臨床試驗。這個試驗是PD-1抑制劑和靶向藥物AZD9291的聯(lián)合用藥，同時使用這兩個藥物毒性增強，病人不能耐受?！ ?/p>
結(jié)語
據(jù)花旗預測，2020年P(guān)D-1/PD-L1抗體全球市場規(guī)模將達到350億美元，2015-2020年復合增長率達到驚人的61%。未來10年，將有超過60%的癌癥患者接受免疫治療。免疫治療的良好療效、廣闊的市場空間，吸引著眾多藥企巨頭投入其中。
我們看到，在抗腫瘤領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)一直緊跟國際研發(fā)潮流，加上國家政策的支持，相信國內(nèi)患者很快就能用上該類藥物。
醫(yī)學的發(fā)展總會給我們帶來希望，未滿足的臨床需求終會被滿足。
備注：本文于3月18日發(fā)表于《醫(yī)藥經(jīng)濟報》，部分信息有更新
