本文來自微信公眾號(hào)：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Ken Solt & Oluwaseun Akeju，頭圖來自：pixabay
游離（dissociation）狀態(tài)常被描述為一種與現(xiàn)實(shí)分離的感受或“靈魂出竅”的體驗(yàn)。這種意識(shí)改變狀態(tài)常見于因損毀性創(chuàng)傷或虐待而出現(xiàn)精神疾病的人身上。一類麻醉藥物和癲癇發(fā)作時(shí)也能喚起這種狀態(tài)。游離的神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)一直是個(gè)謎。不過，Vesuna等人[1]在《自然》發(fā)表論文，描述了這種狀態(tài)背后的局部腦節(jié)律。他們的研究結(jié)果將對(duì)神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
作者首先利用寬場鈣成像（widefield calcium imaging）技術(shù)記錄了小鼠的全腦神經(jīng)元活動(dòng)。他們研究了一系列鎮(zhèn)定、麻醉或致幻藥物會(huì)讓這些腦節(jié)律發(fā)生哪些改變，其中包括三種能引起游離的藥物——氯胺酮、苯環(huán)利定（PCP）和地卓西平（MK801）。
研究發(fā)現(xiàn)，只有游離性藥物讓名為壓后皮質(zhì)（retrosplenial cortex）的腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)出現(xiàn)了強(qiáng)烈振蕩。該腦區(qū)對(duì)于各種認(rèn)知功能十分關(guān)鍵，包括情景記憶和導(dǎo)航能力[2]。振蕩的頻率很低，約為1~3赫茲。相比之下，非游離性藥物如麻醉藥異丙酚和致幻劑麥角酰二乙胺（LSD）并未導(dǎo)致壓后皮質(zhì)出現(xiàn)這種節(jié)律性活動(dòng)。
Vesuna等人利用雙光子成像這一高分辨率技術(shù)，更加詳細(xì)地分析了活動(dòng)的細(xì)胞。分析發(fā)現(xiàn)，振蕩只發(fā)生在壓后皮質(zhì)第五層的細(xì)胞內(nèi)。作者隨后又記錄了多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)。一般來說，皮質(zhì)以及皮質(zhì)下的其他部位與壓后皮質(zhì)的神經(jīng)元活動(dòng)具有功能聯(lián)系；然而，氯胺酮切斷了這種聯(lián)系，讓許多這些腦區(qū)不再與壓后皮質(zhì)進(jìn)行通訊。
下一步，研究人員想知道誘導(dǎo)出壓后皮質(zhì)節(jié)律是否會(huì)導(dǎo)致游離。他們采用的小鼠的壓后皮質(zhì)第五層細(xì)胞經(jīng)過修飾，可以同時(shí)表達(dá)兩種對(duì)光敏感的離子通道蛋白。第一種是光敏感通道-2，能在藍(lán)光照射下引起神經(jīng)元興奮。第二種是eNpHR3.0，能在黃光照射下讓神經(jīng)元沉默。研究人員用藍(lán)光和黃光輪流照射這些細(xì)胞，人為誘導(dǎo)出2赫茲的節(jié)律，產(chǎn)生類似于氯胺酮所致的具有游離狀態(tài)的行為（圖1a）。比方說，小鼠在遇到威脅時(shí)沒有跳起或后退，在懸尾實(shí)驗(yàn)中也沒有嘗試逃跑；但是對(duì)熱板帶來的疼痛做出了正常反應(yīng)。它們的感覺完好無損，但對(duì)于威脅卻反應(yīng)遲鈍，暗示與周圍環(huán)境的游離。
圖1 | 誘導(dǎo)游離狀態(tài)。游離是一種意識(shí)改變狀態(tài)，讓人感覺與現(xiàn)實(shí)脫離。這種狀態(tài)能通過藥物氯胺酮誘導(dǎo)，也會(huì)在癲癇發(fā)作前出現(xiàn)。a，光遺傳學(xué)技術(shù)能調(diào)控光照射下的神經(jīng)元活動(dòng)。Vesuna等人[1]調(diào)控了小鼠的壓后皮質(zhì)腦區(qū)內(nèi)的單層神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)利用藍(lán)光刺激神經(jīng)元活動(dòng)，再用黃光抑制這種活動(dòng)，結(jié)果產(chǎn)生了低頻的神經(jīng)元振蕩，與接受氯胺酮的小鼠身上見到的類似。這種振蕩能引起具有游離特征的行為。b，作者表明，癲癇患者的對(duì)應(yīng)腦區(qū)（被稱為深部后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)）會(huì)在癲癇發(fā)作前出現(xiàn)相同的振蕩。對(duì)這一腦區(qū)進(jìn)行電刺激，會(huì)引發(fā)相同的振蕩和游離體驗(yàn)。這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，在不同物種中，一個(gè)小塊腦區(qū)發(fā)生低頻振蕩會(huì)引起游離。
隨后，作者刪除了壓后皮質(zhì)中編碼離子通道蛋白的兩個(gè)基因。第一個(gè)基因編碼神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸分子激活的一個(gè)通道。第二個(gè)基因編碼超極化激活環(huán)核苷酸門控1（HCN1）通道——該通道由陽離子激活，因其能讓心臟和神經(jīng)元產(chǎn)生節(jié)律性活動(dòng)，有時(shí)也被稱作“起搏器”。Vesuna等人發(fā)現(xiàn)，在缺少前述任一基因的小鼠中，氯胺酮誘導(dǎo)的節(jié)律都有所減少。不過，氯胺酮引起游離樣行為只需要HCN1通道即可。
這些結(jié)果也適用于人類嗎？Vesuna和同事記錄了一位癲癇患者多個(gè)腦區(qū)的電活動(dòng)，這名患者之前在顱內(nèi)植入了電極來追蹤發(fā)生癲癇的位置。該患者在癲癇發(fā)作前出現(xiàn)了游離。作者發(fā)現(xiàn)，這種游離與深部后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)（deep posteromedial cortex）發(fā)生的3赫茲節(jié)律有關(guān)——該人類腦區(qū)與小鼠的壓后皮質(zhì)腦區(qū)對(duì)應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)在一次腦成像過程中對(duì)深部后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)進(jìn)行電刺激，結(jié)果這名患者再次出現(xiàn)了游離（見圖1b）。
要從一名個(gè)體身上得出決定性結(jié)論還為時(shí)過早。不過，Vesuna和同事的工作提供了令人信服的證據(jù)，證明了深部后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)發(fā)生低頻節(jié)律是不同物種出現(xiàn)游離背后的演化保守機(jī)制。
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Vesuna和同事的研究所取得的大部分成功，都有賴于氯胺酮可逆的游離作用。在亞麻醉劑量上，這種神奇的藥物能引起游離，幫助止痛（鎮(zhèn)痛），還具有抗抑郁、防自殺的功效。在這種劑量上，腦電圖（EEG，在大腦表面探測神經(jīng)元活動(dòng)）顯示，氯胺酮可以大面積抑制8-12赫茲的振蕩[3]。而在能誘導(dǎo)無意識(shí)的更高劑量上，EEG 顯示，人類大腦的額葉出現(xiàn)了在低頻（1~4赫茲）與高頻（27~40赫茲）之間切換的節(jié)律[4]?？紤]到大腦表面的大部分區(qū)域都發(fā)生了這種改變，研究發(fā)現(xiàn)只有一小層深度細(xì)胞能特異性地誘導(dǎo)游離便格外令人震驚。據(jù)我們所知，氯胺酮之前從未報(bào)告過Vesuna等人描述的振蕩。這很可能是因?yàn)楸砻鍱EG記錄無法探測到皮質(zhì)深部產(chǎn)生的局部節(jié)律。
技術(shù)的飛速發(fā)展帶來了越來越精密的儀器，能以高時(shí)間分辨率精準(zhǔn)操控神經(jīng)環(huán)路。Vesuna和同事的工作凸顯出這些進(jìn)展能如何幫助研究人員探究意識(shí)的本質(zhì)。它們還在改變麻醉學(xué)這門學(xué)科[5]——讓研究人員可以更好地了解麻醉是如何讓人無意識(shí)的[6]，這些機(jī)制如何與自然睡眠重疊[7]，人類又是如何在麻醉過后恢復(fù)意識(shí)的[8]。對(duì)于意識(shí)和麻醉的研究也有交集，因?yàn)槁樽硎钦T導(dǎo)可逆的意識(shí)改變狀態(tài)的一種有效、可靠的方式。理解這些改變狀態(tài)的神經(jīng)機(jī)制，或能開發(fā)出新的技術(shù)來調(diào)控意識(shí)、抑制疼痛，同時(shí)避免現(xiàn)有藥物會(huì)帶來的不良反應(yīng)，包括心率和血壓變化、呼吸停止、譫妄和惡心。
游離的復(fù)雜狀態(tài)只有人類才能充分描述，因?yàn)橹挥腥祟惒拍軋?bào)告他們的感受。比如，要證明氯胺酮的游離和鎮(zhèn)痛功效是相互獨(dú)立的，就必須在人類身上進(jìn)行研究[9]。今后，給人使用游離性藥物的研究將繼續(xù)備受關(guān)注——比如揭示Vesuna等人報(bào)告的腦節(jié)律與氯胺酮的各種有用功效之間的聯(lián)系（如果有的話）。這類研究還應(yīng)包括能弱化氯胺酮誘導(dǎo)游離作用的藥物，比如苯二氮?和拉莫三嗪。進(jìn)一步理解氯胺酮如何改變腦節(jié)律和相關(guān)的行為狀態(tài)，還有望開發(fā)出針對(duì)有慢性痛、抑郁癥，甚至是游離性疾病患者的療法。
不過，這些研究做起來難度很大，因?yàn)檠芯可畈科べ|(zhì)節(jié)律只能在顱內(nèi)植入電極的人身上開展。由于倫理原因，只有因治療需要植入電極的人才能參加這類研究。我們深深地感激他們，是他們讓我們有機(jī)會(huì)更好地理解人類大腦的內(nèi)部運(yùn)作方式。
參考文獻(xiàn)：
1. Vesuna, S. et al. Nature 586, 87–94 (2020).
2. Vann, S. D., Aggleton, J. P. & Maguire, E. A. Nature Rev. Neurosci. 10, 792–802 (2009).
3. Vlisides, P. E. et al. Br. J. Anaesth. 121, 249–259 (2018).
4. Akeju, O. et al. Clin. Neurophysiol. 127, 2414–2422 (2016).
5. Melonakos, E. D. et al. Anesthesiology 133, 19–30 (2020).
6. Hemmings, H. C. Jr et al. Trends Pharmacol. Sci. 40, 464–481 (2019).
7. Yu, X. et al. Nature Neurosci. 22, 106–119 (2019).
8. Taylor, N. E. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 12826–12831 (2016).
9. Gitlin, J. et al. Anesthesiology (in the press).
原文以 The brain rhythms that detach us from reality為標(biāo)題發(fā)表在 2020年9月16日的《自然》新聞與觀點(diǎn)版塊
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