本文來自微信公眾號：神經(jīng)現(xiàn)實（ID：neureality），本文整理自神經(jīng)現(xiàn)實對話徐敏（中科院神經(jīng)所研究員）的內(nèi)容，采訪：大白（原文刊載于神經(jīng)現(xiàn)實和《信睿周報》聯(lián)合推出的“腦科學·特輯”），原文標題：《對話中科院神經(jīng)所研究員徐敏：睡掉人生三分之一，是在浪費生命嗎？》
能向我們的讀者介紹一下您的研究方向嗎？
徐敏：我的研究如果用一句話概括，就是我們想知道“我們?yōu)槭裁葱枰?？”。要揭曉這個問題的謎底，我們至少需要研究清楚兩個最基本的問題：
睡眠行為的主要功能是什么？
睡眠-覺醒周期是如何被調(diào)控的？
我們希望通過對睡眠領域這兩個最基本問題的回答，更好地理解睡眠的本質(zhì)?，F(xiàn)代社會中，睡眠相關疾病種類繁多且發(fā)病率逐年增高，最常見的一種就是失眠。遺憾的是，目前對于這些疾病我們還沒有很好的治療方案。我們也希望通過我們對睡眠行為的深入理解，最終能為臨床上大量睡眠相關疾病的治療提供一些理論基礎和參考思路。
為什么睡眠研究如此重要？
徐敏：我想這個問題可以從兩個方面來回答。
第一，睡眠在動物界是極其普遍的一種行為。低等如水母，高等如人類，只要是活的動物，就有睡眠或者類似睡眠現(xiàn)象的存在。這從側面反映了睡眠行為的重要性。我比較認同芝加哥大學睡眠生物學家Allan Rechtschaffen的一句話：“如果睡眠行為沒有至關重要的作用，那它將是生物進化史上最嚴重的一個錯誤”。
試想一下，如果睡眠行為沒有重要的功能，動物豈不是無端將自己長時間置于被動且危險的境地？我們?nèi)祟愗M不是白白浪費了三分之一的人生？遺憾的是，雖然人們很早就推測睡眠極有可能存在重要的功能，但我們現(xiàn)在仍不清楚這個功能具體是什么。由此觀之，研究我們?yōu)槭裁葱枰吆苡斜匾?/p>
第二，從人類健康的角度來講，睡眠障礙是一類越來越常見的疾病，也給社會帶來了越來越沉重的負擔。舉個例子，據(jù)統(tǒng)計有20%的車禍原因與睡眠問題相關，在美國每年的經(jīng)濟損失超過1000億美元。目前我們對于大多數(shù)睡眠障礙并沒有特效療法，一個主要的原因就是我們對大腦調(diào)控睡眠-覺醒機制的理解還不夠透徹。從這個角度上講，睡眠基礎研究的開展也具有重要的臨床意義和社會價值。
關于睡眠的生物學基礎，到目前為止都有哪些發(fā)現(xiàn)？
徐敏：盡管我們對睡眠科學最基本的兩個問題還沒有明確答案，我們已經(jīng)在理解睡眠行為的很多方面取得了一系列進展。比如，我們發(fā)現(xiàn)睡眠-覺醒調(diào)控兩個最基本的過程是睡眠穩(wěn)態(tài)和生物節(jié)律調(diào)控。其中，睡眠穩(wěn)態(tài)是睡眠-覺醒周期最重要的特質(zhì)，描述了睡眠-覺醒之間的動態(tài)平衡。通俗地講，睡眠穩(wěn)態(tài)就是隨著覺醒時間的延長，我們的睡眠壓力（想睡覺的需求）越來越大；而隨著睡眠時間的延長，我們釋放的睡眠壓力也越來越多。
一些代謝分子和細胞內(nèi)的生化過程可能介導了覺醒期間睡眠壓力的升高。另一方面，我們也知道大腦內(nèi)特定腦區(qū)的神經(jīng)活動參與了睡眠-覺醒的調(diào)控——有些腦區(qū)對于維持覺醒至關重要，還有些腦區(qū)對于睡眠的起始和維持很重要。此外，我們還知道大腦在睡眠過程中并不是“關機”了，而是非常活躍地在處理一些任務，比如細胞修復、記憶鞏固等等。
這些發(fā)現(xiàn)能幫助我們解決什么問題嗎？
徐敏：比如我們知道了睡眠-覺醒調(diào)控的規(guī)律，就應該更好地去遵循它，這樣才能擁有高質(zhì)量的睡眠。具體來說，我們知道了睡眠受到體內(nèi)生物鐘的控制，而睡前看手機、早晨光線照射等都會通過影響生物鐘的方式影響我們的睡眠。那避免這些因素的干擾，按時作息來保持體內(nèi)生物鐘的規(guī)律運行，就是良好睡眠的關鍵之一。
再比如，我們發(fā)現(xiàn)了下丘腦的泌素（hypocretin/orexin）系統(tǒng)對維持覺醒來說很重要，因為這個系統(tǒng)受損之后可能會導致嗜睡癥的發(fā)生。那基于這個發(fā)現(xiàn)，就可以開發(fā)基于下丘腦泌素受體抑制劑的新型促睡眠藥物。
實際中利用這些研究去解決睡眠問題的，目前似乎還很少，您覺得是什么原因阻礙了這些研究轉化為實際應用呢？
徐敏：近十年來，睡眠領域的一大進展是揭示了調(diào)控睡眠-覺醒的眾多神經(jīng)環(huán)路，而這些神經(jīng)環(huán)路的發(fā)現(xiàn)似乎也沒有解決多少實際的睡眠問題。在我看來，這主要有兩方面原因。一方面，科學研究在很多情況下是循序漸進或者螺旋上升的，在轉化應用前不可避免地需要一個積累的過程。
另一方面，與分子層面的研究相比，環(huán)路層面的研究在轉化時往往面臨更大的挑戰(zhàn)。當我們發(fā)現(xiàn)了某個分子靶點，我們可以相對熟練地針對這個分子開發(fā)特定的藥物；但當我們發(fā)現(xiàn)了某個環(huán)路靶點，我們目前還很難通過無創(chuàng)的手段來對其進行針對性的調(diào)控。
對于環(huán)路研究轉化難的痛點，我也在思考一些解決方法。第一，我們可以針對性地開發(fā)非侵入式神經(jīng)調(diào)控手段。第二，我們可以把環(huán)路水平與分子水平的研究結合起來。例如，我們可以尋找睡眠調(diào)控關鍵環(huán)路的特異分子靶點，繼而通過特異調(diào)控局部分子來實現(xiàn)環(huán)路的特異調(diào)控。目前我們研究神經(jīng)環(huán)路常用各種神經(jīng)肽作為標記，其優(yōu)勢之一就是利于后期針對神經(jīng)肽進行藥物研發(fā)。第三，盡管近十年來環(huán)路水平的研究開展得如火如荼，我們還是要對分子水平的研究重新重視起來。我個人更傾向于認為睡眠-覺醒的調(diào)控本質(zhì)上是分子水平的調(diào)控，我們可能需要在這方面投入更多的研究精力。
這些發(fā)現(xiàn)能否幫助我們更深入地了解睡眠障礙？
徐敏：睡眠障礙在現(xiàn)代社會非常普遍，其中最普遍的一種就是失眠。據(jù)統(tǒng)計，我國有近40%的人曾遭受失眠的困擾。我認為其中很大一部分人不是因為患有頑固的慢性失眠，而是因為缺乏科學睡眠的基本知識。這也是我作為一個睡眠基礎研究工作者，在研究睡眠前沿問題的同時也積極參與睡眠科普的原因。我希望通過我們的研究工作和科普活動，能讓更多的人擁有更加高效健康的睡眠。
您覺得我們還需要多久才能高效、程序化治療這些睡眠障礙呢？
徐敏：這個不容易預測。按照目前的發(fā)展趨勢，我個人覺得5~10年內(nèi)應該會出現(xiàn)基于已有睡眠-基礎研究成果的一些技術手段，幫助我們提高睡眠質(zhì)量，緩解某些睡眠障礙。真正的突破性解決方案還要依賴睡眠基礎研究的重大進展，我猜這個時間可能需要10~20年。
您覺得在科技足夠發(fā)達的未來，人類是否能夠改造自己的睡眠，使得我們對于睡眠的形式和需求更加靈活呢？
徐敏：我覺得還是很有可能的，雖然我們不太可能做到完全不睡覺。當我們對大腦調(diào)控睡眠-覺醒的機制有足夠多的理解之后，我們完全可以通過提高睡眠的質(zhì)量和效率，來縮短睡眠時間，這樣就可以有更多的時間來工作、學習、或者享受生活。另一方面，我認為一個潛在方向是實現(xiàn)更加靈活的睡眠管理。比如，由于工作或者其它需要，我們在某個時間段不能去睡覺，這樣的話，我們或許可以通過藥物或其它手段，讓我們的睡眠時間后移，在條件允許的時候再“補覺”。
其實，這和現(xiàn)在很多朋友喝咖啡提神是一個道理：我們工作的時候困了，但又不能立刻去睡覺，所以就通過咖啡因暫時提提神，到晚上再去睡覺。但與喝咖啡提神不同的是，在未來更加靈活的睡眠管理中，它的效率會大幅度提高，副作用也會大大降低。但這些都依賴于我們對睡眠-覺醒調(diào)控機制的進一步理解，依賴于我們睡眠基礎研究的進展。
夢和睡眠息息相關，關于夢的機制我們知道多少呢？
徐敏：夢是一個很有意思的現(xiàn)象。我們已知的是，對于人類，快速眼動睡眠時期（Rapid eye movement sleep，REM sleep）是夢的多發(fā)時期。此外，許多有關創(chuàng)傷后應激綜合征（Post-traumatic stress disorder， PTSD）、夢游、夢魘等疾病的臨床研究也推進了我們對夢的認識。關于夢，我認為最重要的兩個科學問題是：（1）夢是如何產(chǎn)生的？（2）夢的功能是什么？換言之，夢到底只是我們睡眠行為的一個副產(chǎn)物，還是存在重要功能的一個主動行為？
目前我們還對夢所知甚少，關于夢的研究進展也相對緩慢。一個主要的原因是缺乏合適的實驗動物模型。雖然我們可以通過肌電和腦電記錄判斷某些動物也和人一樣存在REM期，但實際上并無法確定動物是不是也會做夢。有關REM睡眠的研究還是比較多的，我們對REM的產(chǎn)生機制及其功能都有了較為深入的理解。但是正如前面所提到的，夢和REM睡眠并不等價。
這里順帶說一句，很多動物實驗提示REM睡眠可能與記憶鞏固存在很大的關聯(lián)，其中不少實驗的設計和結果都很漂亮。同時，我們也不能忽視來自臨床的數(shù)據(jù)：大量抑郁癥患者會服用5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物來緩解抑郁癥狀，其副作用之一就是抑制REM睡眠，導致部分患者的REM睡眠常年大幅降低。
有意思的是，這些病人并沒有表現(xiàn)出明顯的記憶受損。也就是說，就“REM睡眠是否對記憶鞏固有重要的作用”而言，動物實驗結論與臨床現(xiàn)象并不相符。這是值得我們好好思考的一個問題。
您認為有哪些與大腦相關的比喻是不恰當或讓人誤解的？
徐敏：當談論睡眠時，一個常見的不當比喻是“睡覺時大腦就關機了”。事實上，在睡眠過程中，大腦并非“關機”，而更像是“切換了工作模式”。舉例來說，在分子層面，許多與細胞修復相關的基因轉錄和蛋白合成在睡眠中都相對活躍，很可能是在修復一些覺醒期間積累的損傷。
在細胞層面，睡眠中突觸結構被重塑，部分突觸被強化從而鞏固記憶，部分被弱化從而刪除無用信息，保證次日的學習能力。
在環(huán)路層面，睡眠中仍有許多腦區(qū)處于興奮的狀態(tài)，甚至睡眠本身的維持也有賴于睡眠相關環(huán)路的正常工作。此外，大腦的“夜班工作內(nèi)容”還包括腦脊液流動以清除大腦代謝廢物，腦垂體前葉分泌生長激素，海馬神經(jīng)元再現(xiàn)覺醒期海馬活動以鞏固記憶等等。
腦科學領域過去幾十年最令人興奮的發(fā)現(xiàn)和突破是什么？
徐敏：腦科學研究的領域比較廣，包括神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、行為的神經(jīng)基礎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等等，這些研究在過去幾十年間有一些可喜的發(fā)現(xiàn)。與我本人工作最相關的領域是行為的神經(jīng)基礎研究。該領域近期的工作進展主要基于技術手段的革新，包括大腦內(nèi)細胞的分型技術，以鈣成像為代表的光學記錄技術，大規(guī)模電生理記錄技術，光遺傳、化學遺傳學等時空特異的神經(jīng)活動操控技術等。這些技術的進步使得對神經(jīng)活動更精細的觀察及操縱成為可能，大力推進了我們在行為與神經(jīng)活動間相關性及因果性的研究，促成了不少有意思的發(fā)現(xiàn)。
但是從更宏觀的角度而言，近年來神經(jīng)科學領域的許多新發(fā)現(xiàn)更傾向于對已知體系的查漏補缺，屬于“量變”，而很難稱得上是重大突破或“質(zhì)變”?？傮w而言，目前腦科學領域內(nèi)一些經(jīng)典問題還沒有明確的答案，我們要做的工作還有很多。
您認為腦科學有哪些亟待解決的難題和挑戰(zhàn)？
徐敏：正如我對上個問題的回答，腦科學的發(fā)展目前還處于起步階段，包括神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、各種行為的神經(jīng)基礎、神經(jīng)系統(tǒng)的疾病等方面的許多基礎問題和經(jīng)典問題都還沒有明確的答案。其中最根本的原因還是大腦太復雜了，而我們目前的研究手段遠遠不足。工欲善其事，必先利其器。
短期來看，最亟待解決可能是腦科學研究工具的創(chuàng)新問題，比如如何在高時空分辨率下在體記錄大規(guī)模的神經(jīng)活動。有了強大的研究工具，我們可以更好地研究許多有趣的難題，比如大腦的神經(jīng)活動如何產(chǎn)生和控制了我們的睡眠、攝食、社交、決策等行為，又比如夢、幻覺、意識是如何產(chǎn)生的。
您如何看待如今研究中的方法論，尤其是您的研究領域？
徐敏：絕大多數(shù)的睡眠環(huán)路研究，或者更廣泛地講，絕大多數(shù)的動物行為神經(jīng)基礎研究，都是基于這樣一個思路——我們假定了大腦里有某個腦區(qū)或者某條神經(jīng)環(huán)路是產(chǎn)生一個特定的行為所必須的。換句話講，我們似乎總是在下意識地尋找控制特定行為的中樞。
還是以睡眠為例，一方面，我們發(fā)現(xiàn)很多腦區(qū)都對睡眠起調(diào)控作用，但沒有發(fā)現(xiàn)完全抑制哪個腦區(qū)能造成睡眠行為消失。也就是說，沒有哪個腦區(qū)是產(chǎn)生睡眠的必要條件，很可能就不存在所謂的一個“睡眠中樞”。另一方面，近年來大規(guī)模神經(jīng)記錄技術的發(fā)展，讓我們可以從一個更大的尺度上了解特定行為中大腦的活動模式。我們發(fā)現(xiàn)即使是很簡單的行為，也可以引起全腦尺度上神經(jīng)活動的改變。
以上兩方面都提示我們，過去“尋找特定行為的中心腦區(qū)”這樣的簡單思路可能存在一定的局限性。同時，單一行為引起大范圍腦活動改變的現(xiàn)象也給我們帶來了新的挑戰(zhàn)：這些神經(jīng)活動到底意味著什么？大腦如何對這些行為編碼？我覺得這些都值得我們好好思考。
腦科學方面的大型合作，例如中國腦計劃，歐洲人腦計劃，美國腦連接組計劃，能多大程度上幫助我們的研究工作？
徐敏：大規(guī)模的科學計劃往往能大力推進我們的研究工作，不僅能為相關領域的研究提供充足的經(jīng)費支持，吸引大批優(yōu)秀人才，還可以通過集中力量、合作分工來高效解決一些特定、明確的科學問題。另一方面，我們也不能忽視很多獨立實驗室的自由探索工作對推動科學領域進展的貢獻。因此，我們在開展大科學計劃的時候，也應當兼顧支持自由探索類的科研活動。
您如何看待腦科學研究在產(chǎn)業(yè)界的應用，我們離這些應用還有多遠？
徐敏：腦科學研究在產(chǎn)業(yè)界的應用以醫(yī)療健康領域為主，比如各種疾病靶點的發(fā)現(xiàn)就有可能直接或間接地為臨床診療的進展服務。當前類腦智能、腦機接口等相關概念比較熱門，近年來也不乏產(chǎn)業(yè)界的嘗試。就腦機接口來講，我認為學科發(fā)展的現(xiàn)況距離最終轉化應用還是比較遠的，還有許多困難需要克服，比如如何最小創(chuàng)傷地植入多功能電極，如何解碼記錄到的神經(jīng)活動等等，這些都還有很長的路要走。
您能給準備進入該領域的年輕學生一些建議嗎？
徐敏：腦科學是一個典型的交叉學科，需要相對多元的技能。現(xiàn)在腦科學的許多研究分支已經(jīng)進入數(shù)據(jù)爆炸的時代，同學們?nèi)绻幸欢ǖ臄?shù)理基礎，掌握一些數(shù)據(jù)分析手段，學習MATLAB、python之類的編程語言，將會對你的研究工作有很大幫助。另一方面，腦科學的發(fā)展在很大程度上依賴于研究工具的進步，所以多關注技術方法的發(fā)展，想一想這些新方法可能如何促進你的研究工作，將對你大有裨益。
