出品丨虎嗅醫(yī)療組

作者丨華北佛樓蜜

題圖丨《忘不了餐廳》第一季

當(dāng)你在百度貼吧上打開“老年癡呆吧”，你似乎在邁進(jìn)一條黑暗籠罩的幽僻甬道，以現(xiàn)實(shí)之名卻絕望的低于生活的點(diǎn)滴歲月，是組成這條甬道的每一塊地磚。

那里的人們似乎是分裂的，他們從未放棄希望，也在反復(fù)默念著絕望。因?yàn)樗麄兊挠H人患上了“老年癡呆”，一個(gè)在中文體系里稍顯諷刺的名字，醫(yī)學(xué)上它被稱為阿爾茲海默?。ˋD）。

發(fā)帖人們的訴求往往十分簡(jiǎn)單直白，就像“在低處渴望開出一朵花”，它不再是網(wǎng)絡(luò)上吟誦愛(ài)情的低姿態(tài)情景的名言警句，而是只想簡(jiǎn)單活下去的希冀。

對(duì)于絕大多數(shù)普通人而言，老年癡呆離日常生活有些遙遠(yuǎn)，但群體性的失語(yǔ)在洪流里禁不起半點(diǎn)捶打，給予他們最大幫助和希望的卻是那些看起來(lái)有些冰冷的企業(yè)機(jī)器，被關(guān)上資本頭銜的“藥廠們”。

藥廠之一，渤健（Biogen）的阿爾茲海默癥治療藥物獲批的消息剛剛退去，這攤死水終于等來(lái)了屬于自己的石頭，漣漪擴(kuò)散，另一個(gè)藥廠禮來(lái)（Eli Lilly）也不甘示弱的向前走了一小步。

近日，禮來(lái)公司宣布，其在研阿爾茨海默病抗體療法donanemab獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。同時(shí)，他們計(jì)劃在今年晚些時(shí)候，使用加速批準(zhǔn)通道，向FDA遞交donanemab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。

消息不脛而走，禮來(lái)公司的股票攀升7.3%，市值增加152億美元。北美分析師給出預(yù)測(cè)，一旦donanemab單抗將獲得批準(zhǔn)，禮來(lái)將進(jìn)入十億美元的賣家俱樂(lè)部。

就這樣，禮來(lái)和渤健的競(jìng)爭(zhēng)正式走上臺(tái)面，另一個(gè)藥企不愿缺席這場(chǎng)關(guān)乎患者生存的競(jìng)速之戰(zhàn)，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布開始布局AD治療，收購(gòu)了一款抗體藥物“PRX005”。

國(guó)外三巨頭齊入局，國(guó)內(nèi)的齒輪應(yīng)聲運(yùn)轉(zhuǎn)。

6月29日，我國(guó)藥企先聲藥業(yè)宣布與德國(guó)Vivoryon公司達(dá)成合作，在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Aβ）的阿爾茨海默病治療藥物。

自此，先聲藥業(yè)成為阿爾茨海默病這一巨大市場(chǎng)的另一個(gè)入局者。隨后，先聲藥業(yè)股價(jià)繼續(xù)走強(qiáng)，盤中一度漲超6%至14.08港元，再創(chuàng)上市新高，市值超360億港元，自5月中旬低位至今，累漲超80%

資本看似無(wú)情，但疾病給他們罩上一層淺淺的光暈，背后是對(duì)失語(yǔ)群體的集體關(guān)懷，也是AD藥物的商業(yè)化熱潮來(lái)臨的前奏，聲量宏大，無(wú)關(guān)地域，鳴鐘而至。

腦海中的橡皮擦

阿爾茨海默病是一種漸進(jìn)式疾病，它奪去了患者的記憶和認(rèn)知能力。在電影創(chuàng)作中，它被比喻為“腦海中的橡皮擦”，吞噬記憶，抹去回憶。

據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心稱，美國(guó)大約有600萬(wàn)人患有阿爾茨海默氏癥。而更直觀的數(shù)據(jù)表明，每10個(gè)老人中，就有一名“老年癡呆”患者。

過(guò)去，它不被認(rèn)為是一種疾病，而是人老了之后自然而然會(huì)面對(duì)的情況，一旦生理衰老發(fā)生，一切的退化仿佛就有了站得住腳的理由。

在現(xiàn)實(shí)生活中，這種退化表現(xiàn)為忘記回家的路而走失，忘記相識(shí)多年的老友，忘記自己的孩子究竟是誰(shuí)，忘記曾經(jīng)做過(guò)的事，忘記年輕時(shí)閱讀過(guò)、并被打動(dòng)的文字。最后，老人們忘了如何生活，生活將他們隔離排外，他們活成了一座孤島。

患病親友的“不解”，圖源：《忘不了餐廳》第一季

很少有藥物被批準(zhǔn)用于治療這種疾病，多年來(lái)，研究人員一直在努力尋找有效的治療方法，但反復(fù)的失敗讓越來(lái)越多公司放棄努力。在遇到令人失望的試驗(yàn)結(jié)果后，上文的Biogen公司也曾結(jié)束探索，在仔細(xì)研究了數(shù)據(jù)后才恢復(fù)了研發(fā)項(xiàng)目。

一切的原因始于阿爾茲海默病的成因至今未明。摸著石頭過(guò)河讓阿爾茨海默癥臨床尚缺乏有效的治療方法，唯一可用的治療方法是試圖恢復(fù)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物。

研究表明, 阿爾茨海默病與多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿（acety lcho line, ACh）、5-羥色胺、多巴胺、興奮性氨基酸等的異常有關(guān), 其中膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷尤為突出。這類藥物只能對(duì)癥治療，并且最多只有適度的效果，無(wú)法減緩記憶和認(rèn)知衰退這一過(guò)程。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，只能維持。

從1998年-2017年，全球有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。全球各大制藥公司在過(guò)去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物已宣告失敗。

折戟似乎成了常態(tài)，就算是大藥廠也無(wú)法跳出失敗魔咒的怪圈。例如，全球最大制藥商輝瑞（Pfizer）就曾對(duì)外宣稱，由于研發(fā)成本高昂且療效較差，將不再嘗試研發(fā)治療阿爾茨海默癥和帕金森癥的新藥，受這一決定影響，輝瑞裁員近300人。

渤健藥物的獲批打破了這一僵局，齒輪重新運(yùn)轉(zhuǎn)，拉動(dòng)著國(guó)內(nèi)外的藥企的腳步。

中美藥廠，萬(wàn)箭齊發(fā)

FDA說(shuō)，渤健開發(fā)的單抗藥物Aduhelm是全球首個(gè)能減緩認(rèn)知退化的藥物，因?yàn)樗闹饕饔貌课辉赥au蛋白上，它能減少淀粉樣蛋白，但獲批之路也飽受爭(zhēng)議。

Tau蛋白是一種結(jié)合蛋白，以往的臨床前研究顯示，致病Tau蛋白能夠在神經(jīng)細(xì)胞之間傳播。在老年癡呆患者的大腦中，Tau蛋白聚集和超磷酸化產(chǎn)生的病理性神經(jīng)原纖維纏結(jié)是患者大腦內(nèi)的標(biāo)志性特征之一。

Tau蛋白的病理學(xué)特征與患者的神經(jīng)變性、認(rèn)知障礙具有很強(qiáng)的相關(guān)性，這讓它成為了AD藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。

可以把Tau蛋白理解成患病老人們的腦子里出現(xiàn)了“雜質(zhì)”，這些雜質(zhì)會(huì)蠶食大腦，終結(jié)記憶。

有了FDA的官方認(rèn)證，基于這一原理，藥廠們紛至沓來(lái)。

禮來(lái)的藥物“Donanemab”是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體。它能夠與AD患者大腦中淀粉樣蛋白沉積中的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的清除。目的明確，也是把“雜質(zhì)”清除干凈。

今年1月，禮來(lái)公司表示，在一項(xiàng)小型的中期試驗(yàn)中，使用Donanemab單抗18個(gè)月后，接受治療的受試者的記憶力衰退和日常生活能力下降水平減緩了32%。

但需要提出的是，禮來(lái)和渤健的“藥物”叫做單抗（單克隆抗體），它與我們?nèi)粘ＵJ(rèn)知中的藥有很大的差異，它不是一個(gè)小藥片或者膠囊，而是需要定期注射的藥液。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，肯定不如一個(gè)小膠囊方便。

我國(guó)的藥廠先聲藥業(yè)看到了這一改進(jìn)空間，先聲藥業(yè)與德國(guó)專注于開發(fā)小分子創(chuàng)新藥的生物技術(shù)公司Vivoryon 合作開發(fā)一款靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白 N3pE (pGlu-Aβ) 的阿爾茨海默病治療藥物。

它是一個(gè)小分子藥物，是一個(gè)化合物，因此可以被做成日常生活中的小藥片，患者可以通過(guò)日常服藥來(lái)治療病癥。

這個(gè)“小藥片”的功效和渤健、禮來(lái)的藥物作用類似，都是清除患者鬧腦中的雜質(zhì)。

其實(shí)，早在先聲之前，2019年我國(guó)曾上市了一款“頗具爭(zhēng)議”的藥物——“九期一”（GV-971），學(xué)名甘露特鈉，是一款用于治療輕度至中度阿爾茨海默病的藥品，被稱為中國(guó)第一款治療阿爾茨海默癥的原創(chuàng)新藥。

但它亦引起了不少質(zhì)疑，包括研發(fā)單位上海綠谷制藥曾虛假宣傳、販賣假藥、研發(fā)者耿美玉疑似論文造假等。藥品上市后，學(xué)界曾圍繞其臨床試驗(yàn)等方面進(jìn)行了熱烈爭(zhēng)論。

官方透露971提取自鵝掌菜，是一種寡糖。其“作用機(jī)理”至今不明，發(fā)明者提出了分解Aβ蛋白塊、消炎、進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞和各種蛋白質(zhì)結(jié)合、影響腸道菌群等截然不同的解釋。今年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了971膠囊國(guó)際多中心的III期臨床研究，期望能夠補(bǔ)充驗(yàn)證該藥物的有效性和安全性。

不明朗的效果和原理也讓971的銷售之路受阻，2020年參與醫(yī)保談判的971并未出現(xiàn)在醫(yī)保名單中，具體原因綠谷藥業(yè)并未做出解釋。

即便如此，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)熱潮再次興起已經(jīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)，這是一場(chǎng)比賽，表面上，是一場(chǎng)中美齊發(fā)的競(jìng)速賽，但本質(zhì)上是應(yīng)對(duì)阿爾茲海默病的接力賽，從失敗的上一棒接棒再出發(fā)，為了更多老人和“老年癡呆吧”里的那些失去希望的人兒們。

我是本文作者華北佛樓蜜，人類最后的嚴(yán)肅都該留給生物技術(shù)。珍惜所有與你溝通的機(jī)會(huì)