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7小時(shí)前

艷陽高照時(shí)，往往也令人心情大好。然而，走在陽光下，皮膚可不那么開心。

因?yàn)榇蠖鄶?shù)皮膚癌都與陽光照射有關(guān)，其中包括一種惡性腫瘤——黑色素瘤。

黑色素瘤，是來源于黑色素細(xì)胞的高度惡性腫瘤，簡(jiǎn)稱惡黑，多發(fā)生于皮膚，也可見于黏膜和內(nèi)臟。黑色素瘤雖占皮膚惡性腫瘤的第三位，但近年來，它在我國(guó)的發(fā)病率卻逐年上升；并且，隨著年齡增加，黑色素瘤的發(fā)病率也在增加。

黑色素瘤是近年來學(xué)術(shù)研究和臨床治療發(fā)展較為迅速的實(shí)體腫瘤之一。十年前，只有5%的晚期黑色素瘤患者能存活5年，而絕大多數(shù)患者的生存期不到9個(gè)月。目前，黑色素瘤導(dǎo)致的癌癥死亡人數(shù)有所下降，但許多患者對(duì)治療仍沒有反應(yīng)。

此前的研究表明，大多數(shù)癌癥基因突變可歸因于健康細(xì)胞在分裂過程中發(fā)生的DNA復(fù)制隨機(jī)錯(cuò)誤。同樣，導(dǎo)致黑色素瘤的潛在機(jī)制也與此有關(guān)。

近日，發(fā)表在《Science Advances》上的一項(xiàng)研究顛覆了長(zhǎng)期以來對(duì)黑色素瘤潛在機(jī)制的觀點(diǎn)，來自美國(guó)Van Andel研究所（VAI）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致黑色素瘤的突變是由陽光驅(qū)動(dòng)的的DNA化學(xué)改變導(dǎo)致的，而不僅僅是DNA復(fù)制錯(cuò)誤。該研究強(qiáng)調(diào)了防曬等預(yù)防工作的重要性，并為研究其他類型癌癥起源提供了一條新的途徑。

普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，癌癥是從DNA損傷直接引起突變時(shí)開始的，然后突變被復(fù)制到下一代細(xì)胞中。然而，在黑色素瘤的病例中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種產(chǎn)生致病突變的不同機(jī)制。

以前的大規(guī)模測(cè)序研究表明，在所有癌癥中，黑色素瘤的DNA突變最多。與其他皮膚癌一樣，黑色素瘤與陽光照射有關(guān)，特別是陽光中的紫外線（UVB）輻射會(huì)損害皮膚細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)的DNA。

此前的研究發(fā)現(xiàn)，與UVB輻射相關(guān)的黑色素瘤具有獨(dú)特的C-to-T的突變特征。UVB波長(zhǎng)280-315nm在小鼠模型中具有很強(qiáng)的致癌性。

輻射誘導(dǎo)環(huán)丁烷嘧啶二聚體（CPD）是DNA損傷的最常見形式，但CPD如何引起突變的機(jī)制仍是未知的。

為了在全基因組范圍內(nèi)單堿基水平上繪制出CPD，研究人員開發(fā)了一種環(huán)式損傷測(cè)序（circle-damage-seq）的方法。

在人類細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，CPD首先在在四核苷酸序列中形成（5'-Py-T<>Py-T/a），但這本身不能解釋腫瘤的突變模式。為了檢測(cè)胞嘧啶脫氨基是否導(dǎo)致CPD突變，研究人員繪制了UVB誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨基CPD。

研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）受到CPD和脫氨基CPD的保護(hù)，但兩種損傷都在TSS的上游立即富集，這表明結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的突變形成了促進(jìn)作用。最重要的是，脫氨基CPD的基因組二核苷酸和三核苷酸序列的特異性與黑色素瘤的顯著突變特征相匹配。   

這些數(shù)據(jù)確定了胞嘧啶脫氨CPD是導(dǎo)致黑色素瘤突變的主要“前奏”。

在黑色素瘤中，當(dāng)UVB輻射擊中某些堿基序列（CC、TT、TC和CT）并導(dǎo)致它們通過化學(xué)方式連接在一起且變得不穩(wěn)定時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)問題。由此產(chǎn)生的不穩(wěn)定性導(dǎo)致胞嘧啶發(fā)生將其轉(zhuǎn)化為尿嘧啶的化學(xué)改變，尿嘧啶存在于mRNA中，但不存在于DNA中。這種變化稱為“預(yù)突變”，它會(huì)使DNA在正常細(xì)胞復(fù)制過程中發(fā)生突變，從而引起導(dǎo)致黑色素瘤的變化。

這項(xiàng)研究證明，陽光輻射導(dǎo)致的損傷通過產(chǎn)生'預(yù)突變’來刺激DNA，然后在DNA復(fù)制過程中形成完全突變。

這些突變可能不會(huì)立即導(dǎo)致疾病。它們會(huì)潛伏很多年，還可能隨著時(shí)間推移和個(gè)體暴露在陽光下的時(shí)間增加而積累，從而導(dǎo)致難以治療的癌癥，并且使許多治療方法都拿它沒辦法。

黑色素瘤的侵襲（從表皮、真皮到皮下組織）

該研究通訊作者、Van Andel研究所表觀遺傳學(xué)系Gerd Pfeifer博士說：“因此，防曬措施非常重要。在我們的研究中，暴露在紫外線下10到15分鐘（相當(dāng)于在正午時(shí)外出）足以引起'預(yù)突變’。雖然我們的細(xì)胞有修復(fù)DNA損傷的內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，但這一過程偶爾會(huì)也會(huì)錯(cuò)過一些東西。在預(yù)防黑色素瘤方面，保護(hù)皮膚通常是最好的選擇。”

該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在未來利用這項(xiàng)技術(shù)來研究不同癌癥中其他類型的DNA損傷。

論文鏈接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/31/eabi6508