一說(shuō)到大麻，可能很多人會(huì)想到這是毒品大麻。其實(shí)，根據(jù)大麻中四氫大麻酚（THC）的含量不同，可以將大麻分為三種類型。工業(yè)大麻，又稱漢麻，THC含量＜0.3%；毒品大麻，THC含量＞0.5%，介于二者之間的稱之為中間型大麻。后兩種大麻因?yàn)槠渚哂芯窕钚?，能使人形成癮癖，且有藥用和濫用傾向，屬于中國(guó)嚴(yán)厲打擊的范圍。
大麻二酚（cannabidiol，CBD）是從工業(yè)大麻植物中提取的純天然成分，具有抗痙攣、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗焦慮、抗腫瘤等藥理活性。
接下來(lái)重點(diǎn)來(lái)聊聊大麻二酚（CBD）在抗腫瘤中的應(yīng)用。
（上圖為內(nèi)源性大麻系統(tǒng)示意圖）(A)2-花生四烯基甘油(I，2-AG)和N-花生四烯基乙醇胺(II，AEA)兩種內(nèi)源性大麻素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及大麻二醇(III，CBD)和Δ9-四氫大麻酚(IV，Δ9-THC)兩種代表性的外源性大麻素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。(B)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖。2-AG和AEA是CB1和CB2的激動(dòng)劑。其下游效應(yīng)包括：(1)通過(guò)直接抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)和直接激活磷脂酶C(PLC)上調(diào)p42/p44絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，導(dǎo)致神經(jīng)元生長(zhǎng)、白細(xì)胞介素產(chǎn)生和炎癥。PKA：蛋白激酶A。PKC：蛋白激酶C。(2)激活p38MAPK，誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡。(3)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(MTOR)信號(hào)通路的激活。在一定條件下，這些內(nèi)源性大麻素還可以通過(guò)相似的途徑誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞存活、增殖和分化。此外，大麻素受體還可以調(diào)節(jié)離子通道，包括G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流鉀通道(GIRKs)和電壓(V)門(mén)控鈣通道。
大麻二酚（CBD）是細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)的已知抑制劑，能增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性作用。研究證實(shí)，在紫杉醇常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加入CBD只會(huì)增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的抗增殖作用，而不會(huì)以任何方式阻礙化療的細(xì)胞毒作用。此外，乳腺腫瘤學(xué)文獻(xiàn)證明CBD不會(huì)減弱紫杉醇抑制乳腺癌細(xì)胞活性的效果。在使用CBD后對(duì)化療藥物卡莫司汀、替莫唑胺、阿霉素和順鉑的敏感性增加的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中也觀察到了類似的結(jié)果。具體地說(shuō)，對(duì)復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了1：1 CBD/THC加替莫唑胺的兩部分隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。與安慰劑(550天比369天)相比，CBD/THC組的中位生存期顯著提高，沒(méi)有3級(jí)或4級(jí)副作用。大麻素還有助于減輕化療相關(guān)副作用的負(fù)擔(dān)，特別是對(duì)紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用。
有研究表明，CBD對(duì)包括三陰性乳腺癌TNBC亞型在內(nèi)的高侵襲性乳腺癌細(xì)胞株的抗腫瘤活性。CBD顯著抑制表皮生長(zhǎng)因子(EGF)誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的增殖和趨化作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CBD可抑制EGF誘導(dǎo)的EGFR、ERK、AKT和NF-kB信號(hào)通路的激活以及MMP2和MMP9的分泌。此外，在不同的小鼠模型系統(tǒng)中證明了CBD對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有抑制作用。分子機(jī)制分析顯示，CBD顯著抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在原發(fā)腫瘤間質(zhì)和繼發(fā)肺轉(zhuǎn)移中的募集。CBD通過(guò)抑制EGF/EGFR信號(hào)和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，通過(guò)新的機(jī)制抑制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果還表明，CBD可以作為一種新的治療方案來(lái)抑制包括TNBC在內(nèi)的高度侵襲性乳腺癌亞型的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，目前這些亞型的治療選擇有限，預(yù)后差，生存率低。
外泌體和微囊泡(EMV)是一種脂質(zhì)雙層封閉結(jié)構(gòu)，由細(xì)胞釋放，通過(guò)蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)移參與細(xì)胞間的通訊。EMV的釋放也與各種病理有關(guān)，包括癌癥，其中EMV的釋放增加與化療耐藥和促癌因子的主動(dòng)轉(zhuǎn)移有關(guān)。最近的研究表明，EMV抑制劑可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，減少體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。有報(bào)道CBD作為三種癌細(xì)胞釋放EMV的有效抑制劑的新作用：前列腺癌(PC3)、肝細(xì)胞癌(HepG2)和乳腺癌(MDA-MB-231)。CBD顯著減少了所有三種癌細(xì)胞系的外泌體釋放，也顯著地抑制了微囊的釋放，盡管差異更大。CBD的EMV調(diào)節(jié)作用具有劑量依賴性(1和5μM)和癌細(xì)胞類型特異性。因此CBD可能是EMV介導(dǎo)的病理事件的一種新的、安全的調(diào)節(jié)劑。
體外細(xì)胞存活和集落形成實(shí)驗(yàn)分析CBD對(duì)HNSCC的細(xì)胞毒作用。RNA-SEQ用于確定CBD誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制。采用小鼠異種移植模型測(cè)定CBD的體內(nèi)效應(yīng)。CBD處理顯著降低HNSCC細(xì)胞的遷移/侵襲能力和存活率，且呈劑量和時(shí)間依賴性。HNSCC小鼠移植模型顯示CBD具有抗腫瘤作用。此外，與CBD聯(lián)合治療可提高化療藥物的療效。細(xì)胞凋亡和自噬過(guò)程參與了CBD誘導(dǎo)的HNSCCs的細(xì)胞毒作用。RNA-seq鑒定了與DNA修復(fù)、細(xì)胞分裂和細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)降低，這些基因參與了CBD介導(dǎo)的對(duì)HNSCCs的細(xì)胞毒作用。據(jù)此可以確定CBD是一種新的潛在的抗癌化合物，可用于HNSCC的單一或聯(lián)合治療。
大麻二酚與放療有協(xié)同作用。關(guān)于放射治療的影響，大麻素類被證明可以增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射敏感性，反過(guò)來(lái)，當(dāng)與放射治療聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤體積也會(huì)大幅縮小。有研究報(bào)道9例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)了，接受了純CBD治療，其中8例患者的生存時(shí)間為22.3個(gè)月，其中1例存活近4年，另1例近3年。
以下是1例僅服用CBD達(dá)到PR的肺腺癌案例。病人為81歲的肺腺癌患者，拒絕接受化療和放療并開(kāi)始自行服用大麻二酚油，先是每天2滴，連續(xù)一周，然后每天9滴，持續(xù)一個(gè)月后，CT掃描顯示縱隔淋巴結(jié)大小和數(shù)量顯示減少。
目前有關(guān)大麻二酚（CBD)的抗腫瘤研究主要局限于臨床前的基礎(chǔ)研究，但這并不妨礙人們?cè)谂R床中的應(yīng)用。大麻二酚作為植物大麻素中最常見(jiàn)的非精神類藥物成分之一，不會(huì)致幻成癮，基本無(wú)不良反應(yīng)，耐受性好，具有良好的安全性。越來(lái)越多的證據(jù)表明大麻二酚CBD對(duì)許多種不同的腫瘤具有促細(xì)胞凋亡和抗增殖作用，同時(shí)也具有抗遷移、抗入侵、抗轉(zhuǎn)移作用，可能也有抗血管生成的作用。大麻二酚CBD在抗腫瘤方面出色的表現(xiàn)顯示其很可能是癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散的高效抑制劑。
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