重視生長(zhǎng)激素在兒科的規(guī)范化應(yīng)用（來(lái)源：中華兒科雜志 2013年6月）
一、嚴(yán)格掌握rhGH臨床應(yīng)用的適應(yīng)證西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科肖延風(fēng)
rhGH雖然為矮身材患者帶來(lái)了福音，但并非所有矮身材患者均需要或適合rhGH治療。嚴(yán)格掌握rhGH適應(yīng)證是規(guī)范應(yīng)用的先決條件，而明確疾病診斷是嚴(yán)格掌握rhGH臨床應(yīng)用適應(yīng)證的前提。在矮身材的診斷過(guò)程中務(wù)必根據(jù)患者的病史、家族史、臨床表現(xiàn)、體格檢查和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)結(jié)果等進(jìn)行分析評(píng)估。
在臨床診斷過(guò)程中尤應(yīng)注意如下問(wèn)題。
1．正確評(píng)價(jià)GH激發(fā)試驗(yàn)：
GH激發(fā)試驗(yàn)是診斷GHD的重要依據(jù)，但該試驗(yàn)在臨床應(yīng)用過(guò)程中仍有一定局限性：
(1)GH激發(fā)試驗(yàn)反映的是通過(guò)胰島素、左旋多巴、可樂(lè)定等藥物刺激后GH的分泌情況，并非生理狀態(tài)下GH的分泌。部分GH激發(fā)試驗(yàn)提示“正常”的患兒GH自然分泌量可能低于正常兒童。
?。?）GH激發(fā)試驗(yàn)影響因素眾多，激發(fā)試驗(yàn)采用的藥物、GH的檢測(cè)方法以及患兒的性發(fā)育狀態(tài)等均可影響GH激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果。應(yīng)用不同的藥物激發(fā)，出現(xiàn)峰值的時(shí)間以及峰值的大小不同；不同實(shí)驗(yàn)室采用不同的檢測(cè)方法和試劑，診斷閾值亦不相同。一部分生長(zhǎng)緩慢的青春期前兒童經(jīng)GH激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)GH水平低于正常，但在青春期再次試驗(yàn)則可能排除GHD的診斷。因此有學(xué)者提出，青春發(fā)育期前的兒童在GH激發(fā)試驗(yàn)前，應(yīng)進(jìn)行性激素預(yù)激，但對(duì)此亦未能形成共識(shí)。
?。?）GH激發(fā)試驗(yàn)的診斷閾值是人為設(shè)定的，不同國(guó)家和地區(qū)采用的診斷閾值不同。目前國(guó)際共識(shí)和我國(guó)采用的標(biāo)準(zhǔn)是峰值＜10ug／L，部分國(guó)家則采用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)如＜7ug／L或5ug／L。
?。?）GH激發(fā)試驗(yàn)重復(fù)性欠佳。采用不同的激發(fā)藥物、rhGH治療前后、青春期前后進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果均不盡相同。單純根據(jù)GH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，GHD誤診、漏診的情況均可能發(fā)生。
GH激發(fā)試驗(yàn)雖有一定局限性，但在矮身材疾病的診斷和鑒別診斷方面仍起著非常重要的作用。有人認(rèn)為，GH激發(fā)試驗(yàn)的峰值＜10ug／L可診斷GHD，GH激發(fā)試驗(yàn)的峰值＞10ug／L可診斷特發(fā)性矮?。╥diopathicshort stature，ISS），二者均為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的rhGH適應(yīng)證，因此，無(wú)需進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)，矮身材患者即可開(kāi)始應(yīng)用rhGH治療。該觀點(diǎn)是非常錯(cuò)誤的。首先，其忽視了GH激發(fā)試驗(yàn)的診斷意義。GH激發(fā)試驗(yàn)不僅是GHD診斷的重要依據(jù)，而且結(jié)合IGF-l、IGF-1生成試驗(yàn)、GH自然分泌量測(cè)定等還可進(jìn)行GH受體缺陷、生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙的診斷。其次，該觀點(diǎn)混淆了ISS和非生長(zhǎng)激素缺乏癥矮身材的定義。非生長(zhǎng)激素缺乏癥不僅包括ISS，而且還包括目前已經(jīng)明確病因的非生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致的身材矮小，如Turner綜合征、Prader-Willi綜合征（PWS）、SHOX基因缺失、Noonan綜合征等。另外，在診斷不明的前提下，僅僅因?yàn)樯聿陌《_(kāi)始rhGH治療，難以確定正確的治療方案，也不能保證治療的安全性。
2．明確ISS患兒的診斷：
關(guān)于ISS的診斷尚存在爭(zhēng)議。ISS實(shí)質(zhì)上是一組目前病因未明的導(dǎo)致身材矮小的疾病總稱(chēng)。與正常兒童相比，ISS患兒GH激發(fā)試驗(yàn)GH峰值＞10ug／L，但基礎(chǔ)GH水平、GH峰值以及總的GH分泌均較正常兒童低（-0.48SDS，-0.36 SDS、-0.76 SDS）；25％患兒IGF-l降低或處于正常低限，也有部分患兒IGF-l水平正?；蛏?，但存在IGF-l抵抗。
隨著下丘腦-GH-IGFl軸功能和基因?qū)W的深入研究，越來(lái)越多的證據(jù)表明，目前診斷特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）的患兒可能存在下丘腦-GH-IGFl軸功能的異常。雖然患兒GH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果顯示正常，但因未常規(guī)檢測(cè)患兒24 h或12 h生長(zhǎng)激素自然分泌狀態(tài)，而未能發(fā)現(xiàn)可能存在的GH自然分泌量降低；GH啟動(dòng)子功能異常影響了GH自然分泌而不影響GH激發(fā)試驗(yàn)峰值；GH分子異常，導(dǎo)致GH缺乏生物活性；GH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致對(duì)GH的反應(yīng)性降低，如GHR、STAT5b、ALS、IGFl、IGFlR基因異常等。隨著基因分析技術(shù)的臨床廣泛應(yīng)用，在ISS患兒中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的GH-IGFl軸相關(guān)基因或信號(hào)分子異常，從而將明確病因的疾病從ISS中分離出來(lái)。
3．正確評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)成人身高的作用：
美國(guó)FDA將正常身高定義為男性160.0 cm，女性149.9 cm以上。目前臨床缺乏科學(xué)、有效、適合中國(guó)矮身材患兒的預(yù)測(cè)身高評(píng)價(jià)方法。通常采用的Bayley-Pinneau（B-P）法是基于20世紀(jì)50年代對(duì)英國(guó)健康兒童的觀察資料，并不適合中國(guó)矮身材兒童身高預(yù)測(cè)。且研究發(fā)現(xiàn)骨齡落后的程度可影響預(yù)測(cè)身高的準(zhǔn)確性。骨齡延遲約2年的患兒平均成人身高接近預(yù)測(cè)成人身高，骨齡延遲大于2年患兒的成人身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)測(cè)成人身高，無(wú)骨齡延遲患兒的成人身高大大超過(guò)最初的預(yù)測(cè)成人身高。預(yù)測(cè)身高的不準(zhǔn)確性使之不能成為開(kāi)始rhGH治療的指標(biāo)，臨床不宜單純根據(jù)預(yù)測(cè)身高決定是否開(kāi)始rhGH治療。
4．明確rhGH治療的臨床使用范圍：
除美國(guó)FDA推薦的rhGH適應(yīng)證外，國(guó)內(nèi)外雖有臨床資料顯示中樞性性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥等患兒原發(fā)病經(jīng)治療后，出現(xiàn)持續(xù)生長(zhǎng)落后、預(yù)測(cè)成人身高明顯受損時(shí)給予rhGH治療可改善生長(zhǎng)情況，但尚需更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前不作為常規(guī)臨床應(yīng)用。因目前缺乏科學(xué)的心理評(píng)估手段，rhGH也不應(yīng)用于以改善矮身材患兒心理行為為目的的治療。
此外，身高受遺傳、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、疾病等諸多因素的影響，有明顯的種族及個(gè)體差異。rhGH不可用于單純以改善身高為目的正常偏矮兒童的治療。在工作或生活過(guò)程中，社會(huì)也應(yīng)避免對(duì)身高的歧視或誤導(dǎo)。
二、堅(jiān)持rhGH規(guī)范化治療
規(guī)范化治療是獲得較好療效，減少不良反應(yīng)的保證。矮身材患兒一旦明確診斷為rhGH治療的適應(yīng)證，即應(yīng)堅(jiān)持規(guī)范化治療。
1．開(kāi)始用藥的時(shí)間：
除GHD外，其他適應(yīng)證的起始治療時(shí)間因年齡及生長(zhǎng)發(fā)育學(xué)指標(biāo)各有不同。ISS起始治療的年齡為5歲；小于胎齡兒（SGA）≥4歲身高仍低于同年齡、同性別正常兒童平均身高-2SD時(shí)考慮治療；Turner綜合征患者身高位于正常女性兒童生長(zhǎng)曲線的第5百分位數(shù)以下時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始rhGH的治療，甚至可在2歲時(shí)開(kāi)始治療；PWS的起治年齡目前尚未統(tǒng)一，但普遍認(rèn)為在肥胖發(fā)生前（通常2歲左右）開(kāi)始rhGH治療是有益的。
2．治療劑量：
在一定范圍內(nèi)，rhGH治療存在劑量依賴效應(yīng)，但治療劑量并非越大越好。有研究顯示，低劑量長(zhǎng)療程的治療可獲得更好的終身高。治療劑量與病種、青春期狀態(tài)等有關(guān)。不同疾病的起始治療劑量有所不同，GHD患者劑量較低，Turner綜合征、SGA以及ISS的治療劑量稍大。青春期前治療劑量稍小，而青春發(fā)育期治療劑量稍大。但最大量不宜超過(guò)0.2 U／（kg?d），長(zhǎng)期超生理劑量的rhGH應(yīng)用尚需要更大樣本、遠(yuǎn)期的安全性監(jiān)測(cè)資料。
3．治療療程：
rhGH治療療程視病情需要而不同。身高SDS隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷改善。為改善成年身高，rhGH治療應(yīng)至少持續(xù)1年以上。短期特別是半年以內(nèi)rhGH治療難以達(dá)到改善終身高的目的，臨床不予提倡。
4．停藥時(shí)機(jī)：
治療后身高大于正常成人身高減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；或接近成年身高，即生長(zhǎng)速率＜2 cm／年，男孩骨齡>16歲，女孩骨齡>14歲可考慮停藥。但患兒及家長(zhǎng)滿意度、經(jīng)濟(jì)原因等多為影響停藥的常見(jiàn)因素。為改善體成分、脂代謝、心功能等，GHD、PWS患者可用至成人期，但治療劑量較小。
5．療效評(píng)估：
在治療過(guò)程應(yīng)根據(jù)患者的治療效果、體重變化、青春期狀態(tài)和IGFl水平進(jìn)行劑量調(diào)整，并注意進(jìn)行療效評(píng)估。在患者依從性好，且在治療劑量合適的情況下，若生長(zhǎng)速率未增加，血清IGFI水平未增加，通常提示治療無(wú)效，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)診斷是否正確。在最初治療2年后，若血清IGF-l水平高于正常范圍，特別是持續(xù)高于2.5 SDS，應(yīng)考慮減量或停藥。
rhGH治療總體應(yīng)遵循個(gè)體化原則，采用早治療、足劑量、長(zhǎng)療程。在rhGH治療評(píng)估過(guò)程中，還應(yīng)充分考慮醫(yī)療資源的合理配置，特別是投入與效益比、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，臨床醫(yī)師不宜單純以社會(huì)、家長(zhǎng)、患者對(duì)身高的滿意度來(lái)決定治療及療程。
三、重視r(shí)hGH治療的安全性監(jiān)測(cè)
部分臨床醫(yī)師較為關(guān)注rhGH治療的有效性，重視生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，忽視安全性的監(jiān)測(cè)，而安全性是規(guī)范治療的重點(diǎn)之一。
1．熟悉rhGH治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：
目前報(bào)道rhGH治療的相關(guān)不良反應(yīng)有良性顱高壓、糖代謝的影響、甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、誘發(fā)腫瘤的可能性、色素痣、腺樣體肥大、手腳變大等。注射局部紅腫及皮疹并不常見(jiàn)，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺發(fā)育等亦有少數(shù)報(bào)道。rhGH長(zhǎng)期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，部分患者出現(xiàn)糖耐量受損，但多為暫時(shí)可逆，極少發(fā)展為糖尿病。rhGH治療初數(shù)月內(nèi)甚至治療1年后，部分患兒可出現(xiàn)甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、手腳變大等骨骼改變是由于生長(zhǎng)過(guò)快所致，而非rhGH的直接不良反應(yīng)。曾有報(bào)道稱(chēng)rhGH具有潛在的致癌性、可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但沒(méi)有臨床證據(jù)顯示rhGH治療增加腫瘤新發(fā)、復(fù)發(fā)或繼發(fā)腫瘤的發(fā)生。在rhGH治療患者中，腫瘤新發(fā)、復(fù)發(fā)和繼發(fā)的發(fā)生率在器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥（OGHD）較高，其次是慢性腎功能不全、Turner綜合征。有資料顯示首次腫瘤為白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者，rhGH治療者發(fā)生繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[23。2 6I。rhGH雖可能增加色素痣的數(shù)量和大小，但沒(méi)有證據(jù)顯示會(huì)增加黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究亦不能證實(shí)兒童期rhGH治療與成年后病死率增加有因果關(guān)系，但需密切關(guān)注心亂。
2．治療前嚴(yán)格篩查及治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)：
盡管rhGH治療總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于3％，但為規(guī)避上述可能發(fā)生的不良反應(yīng)，在rhGH治療前應(yīng)常規(guī)檢查甲狀腺功能（若存在甲狀腺功能低下，需調(diào)整甲狀腺功能至正常，再開(kāi)始rhGH治療）；空腹血糖、胰島素，必要時(shí)進(jìn)行糖耐量、糖化血紅蛋白檢測(cè)；常規(guī)進(jìn)行垂體MRI檢測(cè)。
以下情況禁用rhGH治療：
活動(dòng)性腫瘤、活動(dòng)性精神病、嚴(yán)重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停等。Bloom綜合征、Fanconi綜合征、Down綜合征等因有腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亦禁用rhGH治療。
具有腫瘤家族史或患有下列疾病：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、白血?。唤M織細(xì)胞增生癥；顱咽管瘤；混合性性腺發(fā)育不良、家族性腺瘤息肉癥、神經(jīng)纖維瘤病等慎用rhGH治療。對(duì)于重度肥胖、不能控制的體重增加、胃食管反流，呼吸道保護(hù)作用差、存在呼吸系統(tǒng)問(wèn)題，特別是上氣遭梗阻的患兒，亦應(yīng)慎用rhGH治療。
對(duì)具有糖尿病高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群，應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊，在充分知情同意的前提下決定是否進(jìn)行rhGH治療。絕大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生在最初2年內(nèi)，所以不提倡顱內(nèi)腫瘤患者在放療后2年內(nèi)進(jìn)行rhGH治療。
在rhGH治療的過(guò)程中，除進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的測(cè)量外，還應(yīng)常規(guī)進(jìn)行生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)：每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、空腹血糖及胰島素、IGFl和IGFBP3水平。每年監(jiān)測(cè)肝腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能、糖化血紅蛋白、骨齡。必要時(shí)對(duì)部分器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒復(fù)查垂體磁共振。每次隨訪均應(yīng)注意檢查是否有不良反應(yīng)的發(fā)生。
3．加強(qiáng)rhGH治療長(zhǎng)期隨訪和國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)：
為更好監(jiān)測(cè)rhGH長(zhǎng)期治療的安全性和有效性，國(guó)外先后建立了美國(guó)國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)作研究（National Cooperative Growth Study，NCGS）、輝瑞國(guó)際生長(zhǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（thePfizer International Growth Database，KIGS）、澳大利亞和新西蘭生長(zhǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（Australian and New Zealand Growth Database，Ozgrow）等，來(lái)源于數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本、長(zhǎng)期資料為進(jìn)一步規(guī)范rhGH的治療提供了依據(jù)。國(guó)內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組于2009年?duì)款^建立了中國(guó)rhGH治療矮小患者數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)在不斷的擴(kuò)大與完善中，期望對(duì)中國(guó)矮小患者的規(guī)范治療提供數(shù)據(jù)支持。
rhGH治療的有效性和安全性雖已得到較廣泛驗(yàn)證，但其臨床應(yīng)用具有較強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)性。要求處方醫(yī)師具備較雄厚的內(nèi)分泌基礎(chǔ)和臨床知識(shí)，并深刻意識(shí)到嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、規(guī)范治療及監(jiān)測(cè)對(duì)患兒健康的重要性。對(duì)于此類(lèi)專(zhuān)科性較強(qiáng)的藥物，醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)宜加強(qiáng)分級(jí)管理，逐步推行亞專(zhuān)業(yè)準(zhǔn)入制度，以確保藥物的科學(xué)、合理、有效、安全應(yīng)用。
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