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首先非常感謝您們對(duì)我們公司的關(guān)注，我們公司開發(fā)的新一代靶向CTLA-4的單抗ONC-392于2019年12月19日獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)批件。這個(gè)項(xiàng)目其實(shí)也是一個(gè)有很長(zhǎng)歷史的項(xiàng)目，早在2000年左右的時(shí)候我們這個(gè)抗體就已經(jīng)做出來(lái)了，當(dāng)時(shí)我們就是在人CTLA-4基因敲入的小鼠體內(nèi)進(jìn)行篩選得到一株抗體，它擁有良好的抗腫瘤效應(yīng)和較小的自免病樣副作用（Kenneth D. Lute et al. Blood 2005;106:3127-3133）。

但是在05年左右的時(shí)候我們公司創(chuàng)始人劉陽(yáng)教授就了解到Ipilimumab已經(jīng)進(jìn)入臨床了，于是就停止了項(xiàng)目的開發(fā)。直到Ipilimumab上市前，劉陽(yáng)教授看了Ipilimumab的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)Ipilimumab有比較嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及預(yù)期，因?yàn)槲覀冏约旱目贵w是在體內(nèi)進(jìn)行篩選的具有良好功能活性和良好安全性的抗體，當(dāng)時(shí)我們應(yīng)該是全球第一家利用人源小鼠進(jìn)行抗體篩選的公司，當(dāng)然現(xiàn)在大家都用這種方法進(jìn)行篩選。劉陽(yáng)教授認(rèn)為我們自己的抗體的安全性應(yīng)該會(huì)比Ipilimumab更好，于是我們就又開始對(duì)這個(gè)抗體進(jìn)行開發(fā)。這個(gè)項(xiàng)目臨床前開發(fā)工作應(yīng)該是始于2018年初，我們委托了藥明生物進(jìn)行藥學(xué)研究和生產(chǎn)，委托昭衍新藥進(jìn)行毒理安評(píng)研究，在去年順利獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)批件，因?yàn)閮蓢?guó)注冊(cè)法規(guī)差異，我們?cè)谥袊?guó)已經(jīng)提交了溝通交流申請(qǐng)，預(yù)計(jì)在今年1季度會(huì)完成注冊(cè)申報(bào)工作。

是的，Ipilimumab現(xiàn)在在臨床面臨的最大問(wèn)題就是安全性問(wèn)題，因?yàn)樗斜容^嚴(yán)重的副反應(yīng)，因此患者最多只能經(jīng)受四次給藥，另一方面，受限于安全性，臨床使用劑量估計(jì)也不是最有效的劑量。而PD1抗體類藥物則可以用藥2年以上，這也是PD1類藥物為什么比Ipilimumab成功的原因之一吧。

根據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Alison的說(shuō)法，靶向CTLA-4免疫治療藥物的作用機(jī)制是解除了CTLA-4這一重要檢查點(diǎn)分子對(duì)免疫系統(tǒng)的免疫限制來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)，也就是說(shuō)我們需要阻斷CTLA-4的生理功能來(lái)發(fā)揮免疫治療效應(yīng)。我們知道CTLA-4分子對(duì)外周免疫耐受是一個(gè)非常重要的分子，CTLA-4基因敲除小鼠一般會(huì)在4-6周因?yàn)閲?yán)重的自免病死亡，在人類，CTLA-4兩個(gè)等位基因只要有一個(gè)等位基因發(fā)生突變就會(huì)發(fā)送嚴(yán)重自免病。因此CTLA-4的正常生理功能非常重要，劉陽(yáng)教授自他從現(xiàn)代免疫學(xué)奠基人之一的查爾斯janway實(shí)驗(yàn)室做完博士后獨(dú)立后就開始研究CTLA-4分子，他認(rèn)為Alison的理論值得商榷，因此他就對(duì)Ipilimumab臨床應(yīng)用中的癌癥免疫和免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理開展了深入研究，他的實(shí)驗(yàn)室建立了一個(gè)小鼠模型，這個(gè)模型可以完美的重現(xiàn)Ipilimumab在臨床應(yīng)用過(guò)程中的各種免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。

經(jīng)過(guò)大量的研究他發(fā)現(xiàn)，Ipilimumab的癌癥免疫治療效應(yīng)主要依賴于清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞而產(chǎn)生，而免疫治療相關(guān)副反應(yīng)則是由于Ipilimumab將細(xì)胞表面的CTLA-4分子帶到溶酶體降解，形成類似敲除CTLA-4造成CTLA-4功能缺失導(dǎo)致免疫耐受被打破，因此產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，這一研究成果將癌癥免疫治療和免疫治療相關(guān)副反應(yīng)這一原來(lái)捆綁在一起的概念拆開了，這對(duì)開發(fā)更安全更有效的免疫治療藥物有重要的意義（圖1）。

也正是在這個(gè)基礎(chǔ)上，我們開發(fā)出了更高效、更安全的ONC-392，我們的ONC-392因?yàn)椴唤到釩TLA-4分子，因此不會(huì)引起免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)我們改造后的抗體具備更強(qiáng)的ADCC效應(yīng)，我們改造后的抗體ADCC功能比伊匹單抗要強(qiáng)很多（圖2），可以更高效的清除Treg細(xì)胞，因此具備更強(qiáng)的抗腫瘤活性。關(guān)于這個(gè)項(xiàng)目劉陽(yáng)教授和鄭盼教授自2018年起發(fā)表了多篇論文介紹其作用機(jī)理并獲得廣泛關(guān)注（小編按：PMID：31267017，PMID：30497614，PMID：29713453，PMID：29472691，PMID：29463898），2019年《cell research》的第八屆賽諾菲杰出論文獎(jiǎng)也授予給兩位教授的兩篇相關(guān)論文。在這些大量研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，劉陽(yáng)、鄭盼教授提出了保留免疫檢查點(diǎn)，開發(fā)更高效更安全的免疫治療藥物的理論（小編按：PMID:31836191）。

圖1：避免CTLA-4分子溶酶體降解開發(fā)更高效、更安全的免疫治療藥物（cell research，2019）

圖2

大家更熟悉PD1/PDL1類抗體藥物最主要的原因是它們在臨床實(shí)踐過(guò)程中的療效更好，安全性也比CTLA-4抗體藥物好，阻斷PD1功能產(chǎn)生的副作用明顯要小。這個(gè)也很好理解，PD1基因敲除小鼠就不會(huì)像CTLA-4基因敲除小鼠那樣在4-6周內(nèi)死亡，但是一樣會(huì)發(fā)生自免病。臨床上，PD1類抗體藥物展現(xiàn)良好的臨床效果，所以在適應(yīng)癥的擴(kuò)展方面也是不斷的攻城拔寨。

同時(shí)，由于CTLA-4抗體副作用的大的原因，臨床上還會(huì)減少它的劑量，這樣就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)問(wèn)題——使用的劑量達(dá)不到有效劑量，隨之而來(lái)的就是臨床療效不佳的問(wèn)題。也是因?yàn)檫@樣，CTLA-4在臨床上就不那么成功，所以大家就更關(guān)注PD-1/PD-L1。

而關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，在小鼠身上的影響是不一樣的。劉陽(yáng)教授認(rèn)為，在動(dòng)物模型里面CTLA-4的療效要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PD-1/PD-L1，所以他覺得CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)的潛能是沒(méi)有被發(fā)掘出來(lái)的，于是他就去做了深入的研究。為什么會(huì)有這樣的一個(gè)差異，他在2018-2019年連續(xù)發(fā)表的三篇文章里做了闡述，前面也提到了這些內(nèi)容。

基于這些機(jī)制的研究基礎(chǔ)之上，我們開發(fā)出的ONC-392有這樣兩個(gè)特性，一個(gè)是療效更好。因?yàn)槲覀円宄{(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而它往往是依賴于ADCC效應(yīng)的，所以我們對(duì)ONC-392的第1個(gè)重大改造是把它的ADCC的功效增強(qiáng)了，我們跟ipilimumab比， ADCC效應(yīng)比ipilimumab要高兩三倍，所以我們療效會(huì)更好。

另一個(gè)就是更安全。前面提到的CTLA-4免疫治療相關(guān)的副作用，就是ipilimumab和CTLA-4分子結(jié)合之后，ipilimumab把CTLA-4這個(gè)分子從膜表面送到了包內(nèi)的溶酶體進(jìn)行降解了，這樣就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)。而ONC-392分子具備PH敏感性，它跟CTLA-4分子結(jié)合之后，它就進(jìn)入到內(nèi)吞小體，從內(nèi)吞體到溶酶體過(guò)程中，囊泡的PH值在不斷下降的。當(dāng)PH值小于6的時(shí)候ONC-392就會(huì)和CTLA-4分離，這樣CTLA-4就不會(huì)被送到溶酶體降解從而重新循環(huán)到膜表面。

也就是說(shuō)，ONC-392分子不會(huì)把CTLA-4分子降解掉，同時(shí)還會(huì)維持更高的抗體濃度。在腫瘤微環(huán)境里面，Treg細(xì)胞表面是大量表達(dá)CTLA-4分子的，而ONC-392是ADCC增強(qiáng)型的，它與Treg細(xì)胞結(jié)合之后就會(huì)借助ADCC效應(yīng)，把這一層Treg細(xì)胞更高效地清除掉。我們的研究表明，ipilimumab也可以把Treg細(xì)胞清除掉，但清除效率比我們低很多，比如說(shuō)ONC-392在24小時(shí)之內(nèi)就可以把腫瘤微環(huán)境里面的Treg細(xì)胞清除掉，但是ipilimumab需要花96個(gè)小時(shí)，這是我們的一些研究數(shù)據(jù)。

具體對(duì)比到PD-1/PD-L1，我前面提到了在小鼠身上PD-1/PD-L1不會(huì)造成致死性的效應(yīng)，所以在臨床上也取得較大的成功，而未來(lái)它還會(huì)在更多的適應(yīng)癥上取得臨床效果，我認(rèn)為PD-1/PD-L1在未來(lái)會(huì)有更廣闊的領(lǐng)用空間。我們的CTLA-4抗體如果在臨床上驗(yàn)證了高效低毒的話，也可以與PD-1/PD-L1達(dá)到一個(gè)齊平的效果。

其實(shí)兩者的聯(lián)用已經(jīng)取得非常不錯(cuò)的療效，比如在黑色素瘤兩者聯(lián)用可以把黑色素瘤的5年生存期從單藥的20-30%提高到驚人的接近60%，這就是在一定程度上實(shí)現(xiàn)了將惡性腫瘤變?yōu)槁圆〉倪@一目標(biāo)，但是我們也看到了兩者聯(lián)用的嚴(yán)重副作用也大幅度提高這一殘酷現(xiàn)實(shí)。因此怎樣發(fā)揮兩種聯(lián)用最大效益仍有很大的挑戰(zhàn)。

前面講到劉陽(yáng)教授提出了保護(hù)免疫節(jié)點(diǎn)開發(fā)更高效更安全的免疫治療藥物的觀點(diǎn)，而2018年P(guān)D1領(lǐng)域做出突出貢獻(xiàn)的華人科學(xué)家陳列平教授也在知名期刊《cell》上撰文提出相同觀點(diǎn)即要實(shí)現(xiàn)免疫正常化來(lái)進(jìn)行免疫治療。劉陽(yáng)教授認(rèn)為我們?cè)诒Ｗo(hù)CTLA-4正常生理功能的基礎(chǔ)上可以開發(fā)出高效安全的ONC-392，同樣我們也可以嘗試在保留PD1正常生理功能的基礎(chǔ)上開發(fā)更好的PD1抑制劑內(nèi)藥物，這樣兩者聯(lián)用時(shí)將會(huì)實(shí)現(xiàn)療效疊加的同時(shí)而不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，讓腫瘤患者更好的受益，事實(shí)上我們現(xiàn)在也正在開發(fā)保留PD1正常生理功能的PD1類免疫治療藥物，期待在不久的將來(lái)會(huì)面世。

其實(shí)在臨床申報(bào)上我的經(jīng)驗(yàn)也不是特別多。但有一點(diǎn)想跟大家分享的是，每一個(gè)創(chuàng)新藥都應(yīng)該基于一個(gè)比較扎實(shí)的科學(xué)研究基礎(chǔ)之上的。比如我們昂科免疫的所有產(chǎn)品管線，都是基于創(chuàng)始人劉陽(yáng)教授和鄭盼教授接近30年的科學(xué)基礎(chǔ)研究的，有了充足的機(jī)制研究和反復(fù)論證成藥性之后，才可以把它快速的推進(jìn)至臨床前開發(fā)。

在臨床前開發(fā)這方面，我們國(guó)內(nèi)是具有很大優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)槲覀冇蟹浅：玫募夹g(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。比如我們的合作伙伴，藥明生物和昭衍都很高效，而且合規(guī)性質(zhì)量也非常高。完成每一款新藥所必須的各項(xiàng)研究工作才是關(guān)鍵問(wèn)題，把工作做扎實(shí)了，申報(bào)基本上是水到渠成的一個(gè)事情。

昂科免疫初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)合照