CK注1：原發(fā)于@CK醫(yī)學(xué) 2022-01-21
CK注2：本文可作為2018國際指南的證據(jù)更新：
臨床更新｜2021｜2018國際指南后的更新
PCOS更新
后果、挑戰(zhàn)和指導(dǎo)性治療
編譯：陳康
概述
多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性最常見的內(nèi)分泌疾病，影響8%-13%的育齡婦女(BMC Med. 2010;8:41；Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16057)。這是一種謎一樣的疾病，雖然極為常見，但其診斷和治療是很大的挑戰(zhàn)，因為主要癥狀可能隨年齡而異，治療可能根據(jù)個人需求的具體要求而定制。大量可能的診斷方案、治療方案以及經(jīng)常相互沖突的建議，導(dǎo)致成立了一個大型國際專家組，以嚴(yán)格的方式檢查證據(jù)，并制定基于證據(jù)的診斷和管理指南(2018年版)（Hum Reprod. 2018;33(9):1602-1618；Clin Endocrinol (Oxf).2018;89(3):251-268；見公眾號內(nèi)中文譯文：指南共識 l 2018多囊卵巢綜合征(PCOS)評估和治療國際循證指南(全)**)。然而，在這份已公布的指南中也明確指出，在PCOS的診斷和治療方面仍存在許多挑戰(zhàn)。此外，研究揭示了可用證據(jù)與其轉(zhuǎn)化為改進(jìn)的診斷時機和循證治療之間仍然存在很大差距(Fertil Steril. 2017;107(6):1380-1386.e1；J ClinEndocrinol Metab. 2014;99(1):E107-E111)。不同醫(yī)學(xué)學(xué)科(如婦產(chǎn)科OBGYN、內(nèi)科、兒科、皮膚病學(xué))在PCOS的診斷和治療方面仍存在知識差距，PCOS的女性報告診斷嚴(yán)重延遲(J Clin EndocrinolMetab. 2017;102(2):604-612.)，對治療以及他們收到的建議(J Endocr Soc.2018;2(9):1001-1009)的不滿，缺乏滿意的治療方案。這一差距并不僅限于在國際指南發(fā)布前完成培訓(xùn)的執(zhí)業(yè)醫(yī)師；而最近對在職OBGYN住院醫(yī)師的評估發(fā)現(xiàn)，在PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)知識方面存在顯著不足。在最近一項針對美國OBGYN的調(diào)查中，完成調(diào)查的347名學(xué)員中有85.4%報告使用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS。然而，只有55%正確識別了診斷中使用的3個主要標(biāo)準(zhǔn)(Gynecol Endocrinol.2020;36(10):854-859.)。
本文內(nèi)容：
將回顧診斷標(biāo)準(zhǔn)和明確診斷仍面臨的挑戰(zhàn)；
PCOS影響生殖激素生理學(xué)的各個方面；然而，確切的病理生理學(xué)仍未完全闡明。
PCOS主要病理生理紊亂的現(xiàn)有證據(jù)，以及生殖、心理和代謝后果的最佳證據(jù)。
PCOS最佳循證治療的最新情況。
PCOS診斷和治療中仍然存在的挑戰(zhàn)。
PCOS的發(fā)病機制復(fù)雜且多因素，包括遺傳、環(huán)境和轉(zhuǎn)基因成分。這些來源驅(qū)動下丘腦-垂體-卵巢軸信號失衡的基礎(chǔ)，促進(jìn)卵巢和腎上腺高雄激素血癥。該綜合征還與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗因高雄激素血癥相關(guān)的脂肪組織積聚和具有脂肪毒性和氧化應(yīng)激的功能障礙而惡化(Curr Opin Endocr Metab Res. 2020;12:41-48)。因此，該綜合征的所有臨床表現(xiàn)均涉及代謝、生殖和心理損傷。除了遺傳因素，環(huán)境因素也可能起作用。肥胖與PCOS患病率之間的聯(lián)系高度相關(guān)；在體重指數(shù)(BMI )< 25 kg/m2的婦女中，患病率為4.3%，在BMI > 30kg/m2的婦女中為14%，盡管選擇偏倚可能在評估中起作用(Obesity (Silver Spring). 2013;21(8):1526-1532)。
PCOS婦女表現(xiàn)為促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能障礙和垂體活動的脈沖幅度增加，表現(xiàn)為高血清黃體生成素水平和高卵巢雄激素反應(yīng)，最可能與類固醇激素負(fù)反饋反應(yīng)性降低有關(guān)(J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4047-4052)。不同的動物模型已經(jīng)成功地能夠概括PCOS的高雄激素驅(qū)動的神經(jīng)內(nèi)分泌病理學(xué)和其他涉及的中樞機制(Endocr Rev2020;41(14):538-576)。最近，在小鼠模型中，異常的神經(jīng)內(nèi)分泌信號與脂肪組織功能障礙有關(guān)(Endocrinology2020;161(14):bqaa061)，而其他研究已提出高抗苗勒管激素(AMH)促進(jìn)GnRH神經(jīng)元活化和PCOS發(fā)生(Nat Commun.2016;7:10055)?？紤]到高雄激素血癥和肥胖在神經(jīng)元回路損傷中的中樞作用以及PCOS女性患者心理困擾的高患病率，中樞功能障礙最有可能涉及比以前認(rèn)識到的更大和更復(fù)雜的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)(Front Neurosci. 2017;11:35；Mol Cell Endocrinol.2019;498:110561)。
遺傳因素和家族聚集性在早期PCOS文獻(xiàn)中有描述(Am J Med. 1995;98(1A):9S-16S)；然而，隨著越來越多的遺傳數(shù)據(jù)開始積累，這種綜合征顯然具有多種遺傳背景。實際上，全基因組關(guān)聯(lián)研究已為PCOS確定了總共19個位于神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝和生殖途徑的風(fēng)險基因位點(J Clin Med. 2019;8(10):1606.)，其中生殖和代謝群體在最近的非意向聚類分析中（unsupervised clustering analysis）分離(Plos Med.2020;17(6):e1003132)。與此相一致，孟德爾隨機分析表明，PCOS與BMI 相關(guān)的變異、空腹胰島素、絕經(jīng)時間、抑郁癥和男性型禿頂之間存在因果聯(lián)系(PLoS Genet 2018;14(12): e1007813)。從所有感興趣的基因中，最有潛力的基因位點，即THADA、FSHR、INS-VNTR和DENND1A，將需要在未來進(jìn)行驗證。有趣的是，經(jīng)過臨床驗證的PCOS病例與自我報告的病例具有相似的遺傳特征，因此將來也可以通過負(fù)擔(dān)更輕、費用更低的方式生成數(shù)據(jù)(PLoS Genet 2018;14(12):e1007813)。已知遺傳風(fēng)險等位基因占PCOS遺傳力的比例不到10%；因此，還必須考慮其他病因。
動物研究和人類數(shù)據(jù)顯示，該綜合征具有跨代起源，PCOS母親所生的女兒遺傳該綜合征的風(fēng)險高5倍(Endocr Rev 2020; 41(14):538-576；Nat Med. 2019;25(12):1894-1904.)。在小鼠模型中，僅產(chǎn)前雄激素過量就可能導(dǎo)致PCOS的跨代傳播。早期雄激素暴露可能增加該綜合征的易感性。PCOS母親所生女嬰的肛門生殖器距離更長(Longer anogenital Distance，AGD)，PCOS母親的女兒具有更高的代謝和雄激素風(fēng)險(Nat Med.2019;25(12):1894-1904；J Dev Orig Health Dis. 2018;9(3):307-314)。發(fā)現(xiàn)PCOS婦女的母體睪酮是嬰兒AGD癥的預(yù)測因子(Hum Reprod. 2019;34(10):2061-2070)。女兒暴露于高雄激素血癥的機制仍然難以捉摸，但AMH可能是其中一個因素。有趣的是，最近的一項研究表明，妊娠晚期接受高水平AMH的小鼠產(chǎn)生了具有高黃體生成素脈沖性和雄激素水平升高的PCOS后代(Nat Med. 2018;24(6):834-846)。該機制被認(rèn)為是通過AMH對胎盤芳香化酶活性的影響，促進(jìn)高雄激素血癥。盡管據(jù)報告PCOS婦女的AMH水平在孕中期和孕晚期較高(Nat Med.2018;24(6):834-846；Fertil Steril. 2019;111(3):588-596.e1)，AMH在人類轉(zhuǎn)基因傳播中的作用值得進(jìn)一步研究。
沒有明確識別PCOS的特異性診斷試驗，而是基于3種特異性成分的不同存在進(jìn)行診斷，即排卵稀疏或無排卵、臨床或生化雄激素過量以及卵巢形態(tài)的超聲評估。國際循證指南(Hum Reprod. 2018;33(9):1602-1618)贊同使用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)(Fertil Steril. 2004;81(1):19-25.)要求3個診斷標(biāo)準(zhǔn)中的2個存在以用于成年婦女的診斷。建議（診斷前）排除甲狀腺疾病(促甲狀腺激素，TSH)、高催乳素血癥(催乳素)和非經(jīng)典型先天性腎上腺增生(使用17-羥基孕酮篩查)。建議對閉經(jīng)和特征更不典型的患者進(jìn)行進(jìn)一步評估，考慮評估促性腺激素分泌不足性性腺功能減退或庫欣病，如果有更嚴(yán)重的男性化表現(xiàn)，則考慮評估產(chǎn)生雄激素的腫瘤。如果血清雄激素測定值升高超過當(dāng)?shù)嘏R床試驗標(biāo)準(zhǔn)正常值上限的2倍，則表明存在嚴(yán)重的雄激素血癥。本指南還認(rèn)可在診斷PCOS時使用表型描述，并根據(jù)是否存在3種診斷標(biāo)準(zhǔn)給出4種表型(A-D)(參見表 1)。目前尚不清楚每種表型的具體臨床意義或自然史，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，使用無監(jiān)督（意向）表型聚類分析，生殖和代謝表型按新的遺傳發(fā)現(xiàn)進(jìn)行分離(Plos Med. 2020;17(6):e1003132)。此外，對代謝特征和表型的審查注意到，雖然雄激素表型更常與更嚴(yán)重的代謝功能障礙相關(guān)，但在大多數(shù)研究中，肥胖的存在混淆了這一點，肥胖增加導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，并非所有研究都對照BMI (Trends Endocrinol Metab. 2015;26(3):136-143；Reprod BiolEndocrinol. 2016;14(1):67)。這種疾病的診斷特征在整個生命周期和不同種族之間也有所不同，這使得分類和自然史變得復(fù)雜。
表1 基于鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)的PCOS表型
簡稱:PCOM，多囊卵巢形態(tài)；PCOS，多囊卵巢綜合征。
國際指南中關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議參見表 2?？赏ㄟ^生化檢測或臨床檢測評估雄激素生成狀態(tài)。雄激素過多的存在在臨床上表現(xiàn)為皮膚表現(xiàn)，如多毛癥的存在(用改良的Ferriman-Gallwey (mFG)評分表示)（Endocr Pract 2001; 7:120-34)，痤瘡或脫發(fā)。臨床雄激素表達(dá)存在顯著的種族差異，且檢查常受限于某些患者已經(jīng)了多毛癥的自我處理。來自不同人群的數(shù)據(jù)有限，使得mFG評分的解釋具有挑戰(zhàn)性。指南中的當(dāng)前建議基于有限的對照數(shù)據(jù)，要求mFG評分閾值的總體降低與高雄激素血癥一致。排卵功能障礙由少排卵-無排卵發(fā)出信號，以不規(guī)則月經(jīng)作為基于已發(fā)表數(shù)據(jù)的標(biāo)記，如中所述表 2。如果月經(jīng)不規(guī)則并伴有高雄激素血癥(生化或臨床)，則無需使用盆腔超聲進(jìn)行診斷。盡管沒有這種檢測，完整表型的分配/分型是受限的，但沒有超聲，臨床診斷是可能的。
表2 診斷用PCOS特征的定義
改編自《2018年多囊卵巢綜合征診斷和治療國際循證指南》/見公眾號內(nèi)鏈接：
超聲形態(tài)學(xué)是最具挑戰(zhàn)性的標(biāo)準(zhǔn)，因為卵泡計數(shù)截止值的報告標(biāo)準(zhǔn)有所不同。隨著技術(shù)的進(jìn)步，看到更多卵泡的能力增加，所以之前公布的截止值不是基于當(dāng)前技術(shù)(Hum Reprod Update. 2003;9(6):505-514)并且對于區(qū)分群體不再有效。雄激素過多和多囊卵巢綜合征協(xié)會在2014年發(fā)布了指南(Hum Reprod Update.2014;20(3):334-352)?；仡櫩捎梦墨I(xiàn)，指南建議使用每卵巢卵泡數(shù)(FNPO)定義多囊卵巢形態(tài)(PCOM)，并建議閾值設(shè)置為≥25，但僅當(dāng)使用可提供最大卵泡分辨率的較新技術(shù)時(即換能器頻率≥8 MHz)。如果常規(guī)日常實踐中無法獲得此類技術(shù)，則指南建議使用卵巢體積進(jìn)行PCOM診斷。在PCOS研究中使用超聲時，建議使用較新的技術(shù)來充分表征卵泡計數(shù)。國際循證指南(Hum Reprod. 2018;33(9):1602-1618.)包括對FNPO標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOM的超聲系統(tǒng)評價(11項研究，2961名成年受試者)，并得出結(jié)論:FNPO的最佳敏感性和特異性為至少一個卵巢中每個卵巢≥20個卵泡?？捎玫穆殉搀w積數(shù)據(jù)并未表明推薦的≥10 mL的PCOM的卵巢體積標(biāo)準(zhǔn)有任何變化。
AMH水平已被視為PCOM診斷的替代標(biāo)志物或超聲FNPO計數(shù)的替代指標(biāo)，或作為PCOS的獨立標(biāo)志物?？傮w而言，診斷為PCOS的女性血清AMH水平比生殖功能正常的女性高2-3倍，且該水平與FNPO超聲檢測結(jié)果相關(guān)。所采用的分析方法在不同報告之間存在顯著差異，PCOS中位AMH水平在20-81.6pmol/L范圍內(nèi)，正常對照中位在16.7-33.5 pmol/L范圍內(nèi)(Hum Reprod. 2005; 20(7): 1820-1826；J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3): 941-945；J Clin Endocrinol Metab.2004;89(1):318-323；Hum Reprod. 2011; 26(11): 3123-3129)。AMH檢測存在普遍挑戰(zhàn)(J Clin Endocrinol Metab.2014;99(3):723-732)，如蛋白水解、AMH二聚體中的變化或干擾物質(zhì)，這些都會導(dǎo)致預(yù)測模型中的分析性能不佳。此外，AMH范圍內(nèi)的生殖壽命存在差異，因此很難根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分病例與對照(Fertil Steril.2010;94(3):1118-1121)。最近的研究還顯示，就AMH檢測而言，PCOS與促性腺激素分泌不足性性腺功能減退之間存在重疊，因此有必要提高認(rèn)識，在某些情況下，還需進(jìn)一步進(jìn)行血清評估，以區(qū)分這兩種表型(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):dgaa116)。鑒于上述情況以及AMH檢測的局限性，僅使用AMH并不足以確定診斷。最近對在PCOS診斷中使用AMH代替超聲的系統(tǒng)綜述確定了在診斷流程中考慮AMH之前仍存在的研究空白(Trends Endocrinol Metab. 2019;30(7):467-478)。
青春期是指10-19歲之間的時期和青春期成熟的時期，這在PCOS診斷中代表了一個明顯的兩難境地。青春期的診斷受到正常青春期生理變化與類似PCOS成人診斷標(biāo)準(zhǔn)的生理變化(即不規(guī)則月經(jīng)周期和多形卵巢)重疊的挑戰(zhàn)。此外，從月經(jīng)初潮到生殖軸完全成熟的時間(Fertil Steril 2011; 95:702-6 e1-2；Plos One. 2013;8(9):e71465；J Clin Endocrinol Metab. 1982;54(2):241-246)可以是月經(jīng)初潮后可變的，這可以橋接年輕的成年期(Ann Hum Biol. 1984;11(6):495-508)。由于有證據(jù)表明青春期PCOS的基礎(chǔ)表現(xiàn)和正常青春期重疊，因此存在兩種診斷不足的風(fēng)險(J Clin EndocrinolMetab. 2017;102(2):604-612)和過度診斷，而疾病者未能得到足夠支持。因此，建議不要在月經(jīng)初潮后早期做出PCOS診斷。鑒于該年齡組中與正常卵巢檢查結(jié)果的重疊增加，因此建議在青春期診斷時不能依賴盆腔超聲檢查結(jié)果，而應(yīng)基于月經(jīng)不規(guī)則和高雄激素血癥。使用高雄激素血癥的生化證據(jù)建立該人群中所用檢測的標(biāo)準(zhǔn)范圍時應(yīng)小心。AMH也無助于在這個年齡組中區(qū)分PCOS。在青少年中，AMH水平較高，在具有和不具有PCOS診斷特征的青少年之間有相當(dāng)大的重疊(Fertil Steril. 2010;94(3):1118-1121)。月經(jīng)周期可能直到月經(jīng)初潮后> 2年才建立規(guī)律模式(Hum Reprod.1998;13(8):2252-2260)。在最近對317名丹麥16歲青少年進(jìn)行的一項研究中，大多數(shù)在月經(jīng)初潮后3年內(nèi)有規(guī)律的月經(jīng)周期(J Clin Endocrinol Metab2020;105(9):dgaa355)。因此，不應(yīng)在月經(jīng)初潮后2年內(nèi)作出診斷，以允許這種成熟的時間區(qū)間。對于尚未處于發(fā)育階段的青少年，有一項推薦是完全支持PCOS診斷，但對于表現(xiàn)出持續(xù)性不規(guī)則月經(jīng)等相關(guān)特征或臨床雄激素問題需要臨床干預(yù)的青少年，應(yīng)將其視為“有PCOS風(fēng)險”。因此，對PCOS未來的可能性進(jìn)行再檢查可能是有益的。然后建議在適當(dāng)?shù)膵D科年齡完成對雄激素的進(jìn)一步評估并考慮超聲檢查，以全面評估診斷(BMC Med. 2020;18(1):72)。
在生殖譜的另一端，對處于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后生殖譜的婦女的診斷存在挑戰(zhàn)。絕經(jīng)的平均年齡為51歲，但月經(jīng)變化的發(fā)生比正常衰老早得多(BJOG.2014;121(12):1564-1573)，所以該階段排卵功能障礙作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是不可靠的。事實上，有證據(jù)表明，在接近圍絕經(jīng)期時，經(jīng)診斷患有PCOS的婦女中規(guī)律月經(jīng)增加(Fertil Steril.2003;79(5):1154-1160；Hum Reprod. 2000;15(1):24-28；ObstetGynecol. 2012;119(2 Pt 1):263-269)。此外，卵巢體積和卵泡計數(shù)隨著年齡的增長而下降。兩組中卵巢雄激素生成可能下降，但由于絕經(jīng)后雌激素水平下降，臨床高雄激素血癥可能更為普遍(J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):3847-3853)。在這一點上，沒有足夠的自然史證據(jù)來明確區(qū)分更年期婦女的表型。此指南建議，如果過去診斷為PCOS、長期月經(jīng)周期不規(guī)則和高雄激素血癥，和/或生殖年診斷為PCOM，則可考慮診斷為PCOS，但此類人群未單獨認(rèn)可特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Med J Aust. 2018;209(S7):S3-S8)。
從幼年開始，PCOS與代謝并發(fā)癥風(fēng)險增加相關(guān)。這些合并癥包括肥胖、糖耐量異常、2型糖尿病(DM)、血脂異常和高血壓等傳統(tǒng)心血管疾病(CVD)風(fēng)險因素。肥胖是PCOS患者調(diào)查中最常見的問題之一(J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(2):604-612)。根據(jù)所評估的種族和研究人群，肥胖率在50%-80%之間。根據(jù)一項大型薈萃分析中對高質(zhì)量研究的檢查，據(jù)報告，PCOS女性患肥胖癥的風(fēng)險是對照組的4倍，白人女性患肥胖癥的風(fēng)險也比亞洲女性高(Hum Reprod Update.2012;18(6):618-637)。重要的是，已顯示PCOS女性存在長期超重或肥胖，早在5歲時就開始出現(xiàn)BMI 軌跡偏離(Int J Obes (Lond).2019;43(7):1370-1379.)。來自橫斷面研究的證據(jù)表明，超重/肥胖的風(fēng)險持續(xù)到40歲之后(Fertil Steril. 2018;110(5):794-809)，一些縱向研究也表明體重隨年齡增加(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):739-747)。對腹部脂肪沉積偏好的增加(主要見于高雄激素表型)進(jìn)一步使該人群易患其他心臟代謝并發(fā)癥(Fertil Steril. 2014;102(5):1444-1451.e3)。伴PCOS者獨立于BMI的葡萄糖耐量異常風(fēng)險高3倍，在亞洲以及北美和南美的女性中最高(Hum Reprod Update. 2018;24(4):455-467)。雖然在這個育齡人群中DM的風(fēng)險也增加了，但是關(guān)于這些發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)有好有壞，與體重?zé)o關(guān)。在40歲以上的女性中，一些縱向研究和其他橫斷面研究表明，與BMI 病無關(guān)的2型DM風(fēng)險增加(Fertil Steril. 2018;110(5):794-809.)。在患有PCOS的青少年中，只有少數(shù)小型研究檢查了DM的風(fēng)險，這些研究顯示總體患病率較低。當(dāng)檢查基于PCOS表型的差異時，一項大規(guī)模橫斷面研究顯示，所有4種表型的DM風(fēng)險相似(Plos One.2016;11(11):e0167036)。由高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇反映的血脂異常是PCOS檢測到的最常見代謝異常(Fertil Steril. 2011;95(3):1073-9.e1)。一些研究進(jìn)行了深度脂質(zhì)表型分析，結(jié)果顯示低密度脂蛋白膽固醇水平高，致動脈粥樣硬化脂蛋白增加，高密度脂蛋白膽固醇外排能力降低，表明CVD風(fēng)險增加(J Clin Endocrinol Metab.2014;99(5):E841-E847)。在檢查不同年齡組的風(fēng)險時，很少有針對青少年和老年婦女的研究顯示高促雄激素表型中血脂異常的患病率較高(Fertil Steril. 2017;107(3):788-795.e2)。高血壓和PCOS之間的聯(lián)系是復(fù)雜的。大多數(shù)研究并未證明高血壓的風(fēng)險較高，這與BMI 無關(guān)，盡管縱向數(shù)據(jù)表明即使在PCOS的瘦女性中血壓也升高(J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(4):1221-1231)。少數(shù)針對青少年和老年女性的研究與對照組相比未顯示出顯著差異(Reprod Biol Endocrinol.2020;18(1):23)。鑒于大多數(shù)代謝風(fēng)險數(shù)據(jù)來自橫斷面研究，尚不清楚輕度至中度血壓檢測值和血脂異常的長期意義。另一種方法是評估代謝綜合征的患病率，作為綜合評分評估血脂異常、高血壓、葡萄糖耐受不良和肥胖的早期證據(jù)，并可預(yù)測DM和CVD的長期風(fēng)險?；加蠵COS的育齡婦女患代謝綜合征的風(fēng)險增加了2倍(Clin Endocrinol (Oxf).2018;88(2):169-184)，具有較高的高雄激素表型風(fēng)險(Reprod Biol Endocrinol.2016;14(1):67)。更重要的是，在患有PCOS的青少年中，代謝綜合征的風(fēng)險比沒有PCOS的女孩至少高2倍(Diabetes Metab Syndr.2018;12(6):1083-1090)。
PCOS婦女患子宮內(nèi)膜增生和與無排卵有關(guān)的不孕的風(fēng)險增加?；加蠵COS的絕經(jīng)前婦女患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險可能增加4倍(Hum Reprod Update. 2014;20(5):748-758)。對于尋求妊娠的PCOS婦女，與克羅米芬相比，促排卵藥來曲唑與更高的活產(chǎn)率相關(guān)(Cochrane Database SystRev. 2018;5:CD010287)。二甲雙胍與這些藥物聯(lián)合使用可能改善肥胖婦女亞群的排卵率。根據(jù)所評估的種族和研究人群(例如，臨床隊列與基于人群的研究)，肥胖率從50%到80%( Hum Reprod Update.2019;25(6):717-732)。另一方面，二甲雙胍尚未顯示出可降低妊娠糖尿病的風(fēng)險(GDM)；因此，其使用應(yīng)限于妊娠前用于代謝管理和促進(jìn)體重減輕。一旦懷孕，PCOS婦女流產(chǎn)、GDM病、妊娠高血壓和先兆子癇的風(fēng)險增加(Obes Rev. 2019;20(5):659-674)。這些并發(fā)癥在高雄激素表型中增加。
PCOS與精神疾病患病率較高有關(guān)。在橫斷面研究中，中-至重度抑郁和焦慮癥狀均增加(Hum Reprod. 2017;32(5):1075-1091)，而一些縱向研究支持偶發(fā)抑郁和焦慮的風(fēng)險增加(Plos One. 2014;9(5):e97041)。然而，關(guān)于青少年和40歲以后抑郁和焦慮癥狀持續(xù)存在的數(shù)據(jù)有限，但最近的數(shù)據(jù)表明普遍存在長期的心理困擾(J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(6):1861-1869；J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2809-2819)。此外，患有PCOS的女性飲食紊亂 (Eat Weight Disord. 2019;24(5):787-797)和身體意象苦惱(FertilSteril. 2019;112(5):930-938.e1)的患病率較高。有趣的是，在后一項研究中，身體意象困擾（body image distress）的各個方面預(yù)測了焦慮和抑郁評分，表明身體意象的改善可能會降低焦慮和抑郁癥狀。進(jìn)食障礙和身體意象困擾都增加了減重的難度，強調(diào)了對這些障礙進(jìn)行常規(guī)篩查和使用認(rèn)知行為治療等干預(yù)措施的重要性(Hum Reprod. 2017;32(5):1075-1091; FertilSteril 2018; 110:161-171 e1)。
PCOS癥狀和合并癥加重了PCOS婦女的負(fù)擔(dān)。PCOS女性的健康狀況比非PCOS女性差(J Clin EndocrinolMetab. 2020;105(6):1814-1826)。實際上，衛(wèi)生專業(yè)人員和婦女應(yīng)該意識到PCOS對健康相關(guān)生活質(zhì)量的不利影響(Hum Reprod. 2007;22(8):2279-2286; Gynecol Endocrinol.2006;22(2):80-86)，這似乎普遍至少直到晚期生殖年（絕經(jīng)前）(J Clin EndocrinolMetab. 2020;105(6):1814-1826)。
相對于肥胖和糖耐量異常的結(jié)果，在較少的研究中比較PCOS老年女性血脂異常、DM和代謝綜合征的風(fēng)險。圍絕經(jīng)期及以后的大部分可用數(shù)據(jù)來自小規(guī)模的橫斷面研究，其中包括假定診斷為PCOS的女性，這限制了研究結(jié)果的有效性。為充分指導(dǎo)患者，需要在PCOS的不同表型中評估傳統(tǒng)CVD生物標(biāo)志物的患病率。有一些證據(jù)表明，PCOS年輕女性亞臨床動脈粥樣硬化增加。頸動脈內(nèi)膜中層厚度檢測值增加已有描述(Hum Reprod Update. 2012;18(2):112-126)，數(shù)據(jù)表明中風(fēng)和心肌梗死的風(fēng)險增加(J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(4):1221-1231)。最終，需要更多的縱向研究來檢查這些人群中的心血管事件發(fā)生率。盡管從基于人群的研究中有一些證據(jù)表明PCOS晚期育齡婦女心血管事件增加，但大多數(shù)研究缺乏足夠的力量來評估這些結(jié)果，且不包括PCOS定義明確的絕經(jīng)婦女(Gynecol Endocrinol. 2020;36(1):12-23)。
在很大比例的女性中，PCOS的臨床特征隨著年齡的增長而改善，因此到30-40歲，月經(jīng)周期變得更加規(guī)律，血清雄激素水平恢復(fù)正常(Obstet Gynecol.2012;119(2 Pt 1):263-269)。血清AMH水平高和竇卵泡計數(shù)高表明生殖早期卵巢儲備增加。這些生物標(biāo)志物也隨著年齡的增長而降低，其變化軌跡表明，PCOS女性的絕經(jīng)時間可能比對照組晚(Climacteric.2018;21(1):29-34)。
與PCOS相關(guān)的合并癥(如肥胖、2型糖尿病以及所有與代謝綜合征和心理困擾相關(guān)的健康損害)的管理應(yīng)遵循當(dāng)前的通用指南，無論PCOS診斷如何。應(yīng)當(dāng)注意的是，PCOS使所有這些合并癥的風(fēng)險增加至少2-3倍(精神損害（mental distress）/mental distress甚至高達(dá)5倍)，發(fā)病比其他婦女早幾年。在篩選和檢測這些合并癥時應(yīng)考慮這一點。
新的國際PCOS指南建議在每次訪視期間以及每6-12個月評估體重和檢測腰圍，并高度重視體重增加的預(yù)防和孕前體重管理(Hum Reprod.2018;33(9):1602-1618)。考慮到即使是PCOS的瘦女性也有胰島素抵抗，所有女性都應(yīng)每3年檢測一次糖化血紅蛋白A1c (HbA1c)水平，如果有任何已知的2型糖尿病風(fēng)險因素，則每1-3年進(jìn)行一次口服葡萄糖耐量試驗。妊娠期間，口服葡萄糖耐量試驗最初應(yīng)在妊娠早期進(jìn)行，如果在妊娠早期正常，應(yīng)在妊娠第24-28周的第二個月重復(fù)進(jìn)行。肥胖也已被證明是PCOS患者中GDM的一個高風(fēng)險因素，但PCOS也是一個獨立的風(fēng)險因素(Obes Rev. 2019;20(6):842-858)。
應(yīng)每年進(jìn)行高血壓篩查，而在診斷時應(yīng)考慮并檢測超重和肥胖婦女的血脂異常，盡管根據(jù)最近在< 35歲的婦女中進(jìn)行的北歐研究，只有少數(shù)人有值得服用他汀類藥物的值(Hum Reprod.2016;31(12):2791-2795.)。考慮到不同共病的不同PCOS表型和風(fēng)險概況，未來的研究應(yīng)著眼于構(gòu)建流程或工具，以便于對具有高代謝風(fēng)險的PCOS婦女進(jìn)行有針對性的篩查。
精神障礙的檢測和治療應(yīng)類似于一般人群的通用指南。然而，應(yīng)使用通用工具和簡短問卷，在所有PCOS婦女中系統(tǒng)篩查心理困擾，并在需要時進(jìn)一步評估和/或轉(zhuǎn)診進(jìn)行評估。關(guān)于青少年，注意到情緒障礙的類似增加；因此，也有必要解決這一人群的精神損害（mental distress）管理問題。
肥胖會惡化PCOS癥狀的表現(xiàn)，體重管理已被提議作為一種初始治療策略(Hum Reprod. 2018;33(9):1602-1618)。生活方式干預(yù)包括改變飲食、鍛煉和旨在改善體重的行為干預(yù)。伴或不伴PCOS的女性有相似的飲食和身體活動水平(Nutrients 2019;11(11):2711)，表明干預(yù)措施可側(cè)重于一般健康原則。然而，在PCOS只對少數(shù)人群進(jìn)行干預(yù)研究，證據(jù)質(zhì)量很低。生活方式干預(yù)的Meta分析(Cochrane Database Syst Rev.2019;3:CD007506.)證明了生活方式干預(yù)對體重、游離雄激素指數(shù)和BMI 體重的改善(低質(zhì)量證據(jù))。然而，對活產(chǎn)或月經(jīng)規(guī)律沒有具體影響。2019年報告在PCOS進(jìn)行的另一項以月經(jīng)規(guī)律為主要結(jié)局的行為矯正隨機試驗(Clin Endocrinol (Oxf). 2019;90(3):468-478)。4個月的干預(yù)導(dǎo)致體重顯著減輕(2.1%)和月經(jīng)紊亂改善，但排卵沒有改善(Clin Endocrinol (Oxf).2019;90(3):468-478)。在全球心理健康指數(shù)中，試驗中的大多數(shù)女性都有中-重度抑郁。有證據(jù)表明，干預(yù)組的焦慮改善、抑郁情緒降低，總體健康狀況較高，而最小干預(yù)組沒有變化(Eur J Endocrinol. 2020;183(1):1-11)。運動單獨作為干預(yù)在PCOS已有研究(Medicine (Baltimore).2020;99(16):e19644.)。大多數(shù)關(guān)于運動干預(yù)的研究都很小，涉及不同的運動干預(yù)——有氧運動、阻力運動和聯(lián)合運動。幾乎沒有證據(jù)表明單獨運動對生殖或激素結(jié)果有影響，但BMI 下降的（影響）證據(jù)是中度的。
遵守生活方式干預(yù)的飲食和體育活動建議具有挑戰(zhàn)性。至關(guān)重要的是，這種依從性對于實現(xiàn)目標(biāo)很重要，因此生活方式干預(yù)的現(xiàn)實世界結(jié)果隨著時間的推移可能會顯著降低(J Am Diet Assoc. 2007;107(10):1755-1767)。在PCOS進(jìn)行的涉及生活方式干預(yù)的研究綜述中，沒有提供關(guān)于大多數(shù)試驗中方案依從性的重要數(shù)據(jù)(Plos One. 2020;15(2):e0228586)。在PCOS進(jìn)行的4項生活方式干預(yù)隨機試驗共涉及221名女性，詳細(xì)研究表明，參與這些項目的女性比例為47.1%。然而，63%的婦女體重減輕≥5%。更可能經(jīng)歷自然減員的婦女在基線時具有更高的抑郁指數(shù)，而那些預(yù)約出勤率更高的婦女自然減員率更低且體重減輕幅度更大(Nutrients 2019;11(3):492)。許多遺傳、心理社會、社會人口和生理因素可能會影響生活方式/減重干預(yù)的成功。基于這些項目中心理因素的重要性，建議將行為支持納入這些干預(yù)措施中。所有可用證據(jù)表明，涉及減重的生活方式干預(yù)對PCOS高雄激素血癥和代謝特征以及生活質(zhì)量有積極影響，但對改善生殖和生育結(jié)局的支持較少。
手術(shù)干預(yù)有時可緩解PCOS相關(guān)癥狀。在所有其他治療方案均失敗后，減重手術(shù)是肥胖和PCOS癥狀的有效治療方法，應(yīng)提供給嚴(yán)重肥胖患者(Expert OpinPharmacother. 2018;19(17):1915-1926)考慮。然而，風(fēng)險包括手術(shù)和飲食并發(fā)癥，術(shù)后12個月內(nèi)不應(yīng)尋求妊娠。
腹腔鏡卵巢打孔術(shù)是采用微創(chuàng)腹腔鏡技術(shù)，通過激光束或手術(shù)針破壞卵巢組織的手術(shù)，旨在PCOS重新平衡和改善卵巢功能。該手術(shù)并不常用，但在克羅米芬抵抗卵巢的情況下以及由于超說明書使用來曲唑而不能選擇來曲唑的情況下，該手術(shù)仍然是一種選擇。然而，最近的《Cochrane Review》總結(jié)稱，盡管腹腔鏡卵巢打孔術(shù)降低了多胎妊娠的數(shù)量和卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險，但與單獨使用藥物誘導(dǎo)排卵相比，實際上可能會降低無排卵性PCOS和克羅米芬耐藥婦女的活產(chǎn)率(Cochrane Database SystRev. 2020;2:CD001122)。還應(yīng)記住，腹腔鏡卵巢打孔術(shù)還會使婦女面臨與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險，如麻醉、感染和粘連并發(fā)癥。
最近的研究也表明認(rèn)知行為療法(Cognitivebehavioral therapy，CBT)可能對治療PCOS婦女有效(Fertil Steril 2018; 110:161-171 e1)。最近的一項隨機對照試驗報告了包括飲食、鍛煉和CBT在內(nèi)的三組分治療改善患有PCOS的肥胖婦女的抑郁和自尊(Plos One. 2020;15(6):e0233876)。
盡管其在育齡婦女中流行，但PCOS的診斷和管理仍然具有挑戰(zhàn)性。表 3中強調(diào)了其中一些挑戰(zhàn)。明確的診斷方案應(yīng)允許更及時和準(zhǔn)確的診斷，這將解決臨床醫(yī)生和患者因診斷延遲而產(chǎn)生的顧慮。PCOS的發(fā)病機制復(fù)雜多樣。對PCOS生理學(xué)的新見解表明，PCOS發(fā)生可能有產(chǎn)前驅(qū)動因素，特別是，母親高雄激素血癥的證據(jù)似乎影響后代PCOS特征的發(fā)生。胰島素抵抗在PCOS是一個幾乎一致的發(fā)現(xiàn)，并因高雄激素血癥相關(guān)的肥胖癥而惡化。AMH異常在病理生理學(xué)中的作用也正在顯現(xiàn)，但AMH尚未成為PCOS的診斷工具。PCOS的合并癥已有充分描述，在治療早期評估和解決這些合并癥很重要，包括關(guān)注精神健康和生活質(zhì)量措施。雖然代謝異常已得到很好的描述，但PCOS在心血管疾病中的作用仍不確定。循證治療指南包括生活方式干預(yù)作為代謝性疾病主要管理的建議，但在減重試驗中尚未定義生殖的具體獲益?？诜茉兴幦允侵委煾咝奂に匮Y和周期不規(guī)則的一線治療藥物，二甲雙胍的作用雖然有限，但仍可增加代謝功能障礙和體重管理的獲益，包括在青少年中。PCOS的管理仍然存在一些挑戰(zhàn)。肥胖的高患病率是發(fā)病率的一個重要因素。在有PCOS風(fēng)險的人群中，早期關(guān)注兒童和青少年時期的體重增加可能是一項重要的預(yù)防措施，因為PCOS早期標(biāo)志物的定義更明確。
表3 PCOS診療爭議熱點
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陳康 2022-01
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