蕁麻疹是臨床上常見的一種皮膚病，以大小不等的風(fēng)團伴瘙癢為特征性表現(xiàn)，可伴有血管性水腫。當風(fēng)團每周持續(xù)或間斷發(fā)作至少2次，病程 ≥ 6周者即被定義為慢性蕁麻疹［1］。經(jīng)典理論認為，蕁麻疹是一種IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，因肥大細胞表面IgE受體與抗原發(fā)生交聯(lián)后，釋放組胺及細胞因子等物質(zhì)，導(dǎo)致皮膚黏膜血管通透性暫時增加而引起局限性水腫。但近年來有臨床和相關(guān)研究表明，其他類型的變態(tài)反應(yīng)及凝血因子等非免疫性因素也在慢性蕁麻疹的病程中發(fā)揮一定作用［2］。其中，有越來越多的證據(jù)提示，維生素D具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，與慢性蕁麻疹之間存在著聯(lián)系。
維生素D與慢性蕁麻疹的研究進展朱奕锜 唐慧 王朵勤 沈燕蕓 邵亦心 徐金華作者單位：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科
1 維生素D水平與慢性蕁麻疹的相關(guān)性
維生素D屬于類固醇物質(zhì)，是一種脂溶性維生素。皮膚中7脫氫膽固醇在紫外線作用下可轉(zhuǎn)化為膽鈣化醇（維生素D3），經(jīng)肝臟25-羥化酶作用后形成25-（OH）D，再由腎臟1-α-羥化酶代謝轉(zhuǎn)化為1,25-（OH）2D［3］。因25-（OH）D含量在血中濃度最高，半衰期最長，故常通過其含量的測定來反映體內(nèi)維生素D狀況。由于維生素D的產(chǎn)生受光照等因素影響，因此，人體血清維生素D濃度在不同季節(jié)中存在波動，以冬季為最低，夏季為最高［4］。根據(jù)國際公認的標準，目前將人群中血清25-（OH）D水平 ≥ 30 ng/ml定義為正常濃度，20 ~ 29 ng/ml為維生素D不足，＜ 20 ng/ml為維生素D缺乏，＜ 10 ng/ml則認為是極度缺乏［5］。
維生素D在人體中主要發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷平衡的作用，除此以外，也與白癜風(fēng)、紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎及接觸性皮炎［6-8］等皮膚病存在一定相關(guān)性。近期隨著研究范圍的擴大，維生素D水平與蕁麻疹之間的關(guān)系逐漸受到學(xué)者們的關(guān)注。
Rasool等［9］對192例慢性蕁麻疹患者和130例健康對照血清25-（OH）D水平進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)91%的患者存在25-（OH）D不足或缺乏，而在健康對照中僅為64%。Grzanka等［5］和Movahedi等［10］先后對慢性特發(fā)性蕁麻疹患者體內(nèi)的25-（OH）D水平和健康對照進行比較，結(jié)果為患者體內(nèi)維生素D含量顯著低于對照組。Woo等［4］收集了72例慢性蕁麻疹患者、26例急性蕁麻疹患者、26例特應(yīng)性皮炎患者與72例健康對照者，測定以上4組的血清25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者與其他各組相比明顯偏低（P < 0.001），并進一步證實，血清25-（OH）D水平與蕁麻疹活動評分及病程存在顯著負相關(guān)性。但對于維生素D水平能否決定或影響慢性蕁麻疹的發(fā)作與緩解，以及其在蕁麻疹發(fā)作期和緩解期中的變化差異，目前尚無足夠的實驗對此進行研究。此外，Woo等［4］發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者的25-（OH）D極度缺乏（< 10 ng/ml）的比率最高，后續(xù)觀察還證實，10例急性蕁麻疹患者中有5例進展為慢性病程，故認為體內(nèi)維生素D的缺乏情況或許可以成為提示急性蕁麻疹病情轉(zhuǎn)歸的預(yù)測指標。
2 維生素D在慢性蕁麻疹中的作用機制
維生素D在體內(nèi)主要以1,25-（OH）2D的形式發(fā)揮生理作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，包括皮膚內(nèi)免疫細胞在內(nèi)的大多數(shù)效應(yīng)細胞，其細胞膜表面及核內(nèi)均有維生素D受體表達。維生素D既可結(jié)合胞膜表面的受體，通過調(diào)節(jié)激酶和磷酸酶的活性影響下游的信號通路，也可與核內(nèi)受體結(jié)合，繼而與下游的維A酸X受體結(jié)合，在基因?qū)用嬲{(diào)控核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄水平［11-12］。
盡管目前有大量研究表明，維生素D對機體具有免疫調(diào)節(jié)功能，但至今尚無統(tǒng)一的理論能完整闡釋其對蕁麻疹的具體影響機制。根據(jù)現(xiàn)有的實驗證據(jù)，維生素D可直接或間接地對各種免疫細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)，從而影響蕁麻疹的發(fā)病。
2.1 肥大細胞：有人認為，維生素D可通過肥大細胞表達的維生素D受體與黏附分子誘導(dǎo)肥大細胞前體凋亡，并抑制其成熟與分化［10］。Yip等［13］通過觀察皮下注射維生素D，對被敲除維生素D受體或羥化酶基因小鼠皮膚炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)肥大細胞能通過羥化酶將25-（OH）D轉(zhuǎn)化為1,25-（OH）2D，后者在體外實驗中能抑制IgE介導(dǎo)的相關(guān)炎癥。另外，1,25-（OH）2D還能降低肥大細胞釋放組胺、白三烯等血管活性物質(zhì)的水平，具有抑制肥大細胞脫顆粒的效應(yīng)。也有研究表明，維生素D能促進肥大細胞產(chǎn)生白細胞介素（IL）10，發(fā)揮抗炎癥作用以抵抗紫外線照射引起的皮膚損傷［11］。
2.2 T淋巴細胞：T淋巴細胞被認為是維生素D免疫調(diào)節(jié)功能的主要靶細胞。維生素D可影響Th1和Th2間的平衡狀態(tài)，促進Th2免疫的優(yōu)勢應(yīng)答。維生素D通過對應(yīng)受體與維A酸X受體的結(jié)合作用，影響基因?qū)用娴恼{(diào)控，減少IL-12分泌來抑制Th1細胞產(chǎn)生，并促進Th2細胞增殖，從而引起Th1/Th2細胞比例下降［12］。有研究發(fā)現(xiàn)，Th1分泌的干擾素（IFN）γ主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，能加重蕁麻疹等過敏性皮膚病的臨床癥狀，其濃度在維生素D的作用下明顯降低，而與之相反，Th2產(chǎn)生的IL-10水平則明顯增高?？赡芘c維生素D抑制IFN-γ轉(zhuǎn)錄因子T-bet、增強IL-10轉(zhuǎn)錄因子GATA3的表達有關(guān)［10，12，14］。上述調(diào)節(jié)作用或許是維生素D能夠減輕炎癥反應(yīng)、影響慢性蕁麻疹病情的機制之一。
維生素D可抑制樹突細胞分化成熟，并誘導(dǎo)CD4 T淋巴細胞向Treg細胞轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生IL-10，由此抑制免疫反應(yīng)。Hayes等［15］在體外實驗中還發(fā)現(xiàn)，維生素D可抑制Th17細胞的增殖分化，降低其合成IL-17的能力。
在研究維生素D對哮喘的影響機制中，Camargo等［16］還觀察到，1,25-（OH）2D可抑制效應(yīng)性T淋巴細胞的遷移，使其不能順利到達炎癥部位，此效應(yīng)在慢性蕁麻疹中或許同樣適用。
2.3 B淋巴細胞：有學(xué)者指出，維生素D對B淋巴細胞有一定抑制作用，不僅可以阻礙活性B淋巴細胞的增殖，還可抑制IgE的產(chǎn)生和漿細胞的分化，誘導(dǎo)B淋巴細胞的凋亡［12，17］。
2.4 嗜酸性粒細胞：嗜酸性粒細胞活化趨化因子和調(diào)解活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子具有動員、促進嗜酸性粒細胞向炎癥部位遷移并活化的功能，在哮喘、鼻息肉等疾病的發(fā)病過程中，嗜酸性粒細胞的增高具有重要意義［18］。有學(xué)者測定慢性蕁麻疹患者體內(nèi)上述兩種趨化因子的水平，發(fā)現(xiàn)兩者在患者血清中的濃度均顯著高于健康對照組［19-20］。
Wang等［21］通過體外實驗，觀察維生素D對鼻息肉來源的成纖維細胞分泌趨化因子能力的作用，發(fā)現(xiàn)加入維生素D后可以明顯抑制兩種趨化因子的產(chǎn)生。此作用的機制可能與維生素D借助受體介導(dǎo)，阻斷核因子κB相關(guān)通路有關(guān)，從而導(dǎo)致下游趨化因子基因的轉(zhuǎn)錄表達受到抑制［18］，提示維生素D具有抑制嗜酸性粒細胞遷移活化的效應(yīng)。
維生素D可調(diào)節(jié)免疫細胞的數(shù)量分布和功能特性而影響慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展。盡管關(guān)于維生素D對慢性蕁麻疹發(fā)病的具體影響尚無明確的結(jié)論，但推測可能維生素D作用于肥大細胞對應(yīng)受體，抑制其脫顆粒、減少炎癥介質(zhì)的釋放，應(yīng)是調(diào)節(jié)作用中較為關(guān)鍵的一環(huán)。
3 維生素D在慢性蕁麻疹治療中的臨床應(yīng)用
雖已有不少證據(jù)表明，維生素D的免疫調(diào)節(jié)功能對蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展有抑制作用，但臨床上維生素D在治療蕁麻疹方面尚處在藥物試驗階段。
Goetz［22］的臨床研究顯示，57例低25-（OH）D水平（< 30 ng/mL）的慢性蕁麻疹及血管性水腫患者在每周按50 000 IU補充維生素D后，患者瘙癢和風(fēng)團癥狀得到明顯改善，平均起效時間為4.2周，約70%的患者在8 ~ 12周內(nèi)癥狀完全緩解。Rasool等［9］將192例慢性蕁麻疹患者隨機分為3組：a組給予維生素D3口服4周；b組口服抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素6周；c組口服抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素6周聯(lián)合維生素D3口服4周。6周后測定患者5-D瘙癢評分、視覺模擬疼痛評分（VAS）及25-（OH）D濃度并與服藥前對比，發(fā)現(xiàn)用藥后3組的臨床癥狀均得到緩解。組間分析表明，c組病情改善程度明顯優(yōu)于a組和b組，提示維生素D對慢性蕁麻疹具有一定療效，并可聯(lián)合一線藥物發(fā)揮輔助治療作用。Sindher等［23］的研究還發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用抗組胺藥物的基礎(chǔ)上，補充高劑量的維生素D能夠更好地控制難治性慢性蕁麻疹的臨床癥狀。
由于目前的實驗研究暫未獲得較為全面的臨床證據(jù)，因此，有關(guān)慢性蕁麻疹的治療指南并未將維生素D納入其中。關(guān)于維生素D對慢性蕁麻疹防治的具體功效、藥理作用以及具體用法、適用人群和不良反應(yīng)等問題，尚待更多的研究探討。
4結(jié)語
維生素D不僅在鈣磷平衡中起到調(diào)控作用，也對機體的免疫炎癥反應(yīng)具有一定影響?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，在慢性蕁麻疹患者群體中，其水平較健康人群明顯偏低，補充維生素D后可以緩解患者的臨床癥狀。由此提示，維生素D可能參與了該病的發(fā)生發(fā)展，具體機制可能與其對肥大細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞及相關(guān)細胞因子的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。對于維生素D和慢性蕁麻疹之間的因果關(guān)聯(lián)、相互影響以及臨床應(yīng)用等方面，尚未統(tǒng)一認識且無確切的結(jié)論。因此，在臨床研究上，應(yīng)當在繼續(xù)明確維生素D與慢性蕁麻疹發(fā)作和緩解存在相關(guān)性的基礎(chǔ)上，進一步探索兩者間的因果關(guān)系；同時對于具體機制的研究方面，有關(guān)維生素D對肥大細胞等主要效應(yīng)細胞的具體影響，有待從細胞分子及基因?qū)用孢M行深入研究。
參考文獻（略）
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2017.04.010《國際皮膚性病學(xué)雜志》，2017，43（4）：223-226
