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肺癌是世界范圍內(nèi)最常見,死亡率最高的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),2012年全球肺癌新發(fā)病例數(shù)約180萬[1]。而中國2015年肺癌新發(fā)病例數(shù)約78.7萬[2]?？傮w而言,小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)占所有肺癌病例的大約15%,在疾病確診時(shí),局限期SCLC占所有SCLC的約30%[3]。

SCLC的發(fā)生與吸煙密切相關(guān),90%以上的SCLC患者曾經(jīng)有吸煙史或正在吸煙,且其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與吸煙的時(shí)間及數(shù)量呈正相關(guān)。

1. 篩查:

盡管低劑量CT篩查可以發(fā)現(xiàn)早期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),但其對于發(fā)現(xiàn)早期SCLC沒有作用,主要原因還是與SCLC的高度侵襲性有關(guān),SCLC可能會(huì)在1次/年的篩查間歇期快速發(fā)展為有癥狀的晚期病變,因此限制了篩查對于降低死亡率的作用[4-5]。

2. SCLC的臨床表現(xiàn):

可由原發(fā)病灶引起如咳嗽、氣促、咯血、胸痛、聲嘶、飲水嗆咳、上腔靜脈壓迫綜合征等。SCLC易轉(zhuǎn)移到腦、肝、骨、腎上腺等器官,可引起相應(yīng)癥狀,如頭痛、腹脹,轉(zhuǎn)移部位的持續(xù)性疼痛等。腫瘤伴發(fā)綜合征中抗利尿激素異常分泌綜合征可見于約15.0%~22.5%患者,主要表現(xiàn)為虛弱無力、淡漠、嗜睡、味覺障礙等[6-7]。

3. 病理診斷：

顯微鏡下表現(xiàn):①細(xì)胞較小,缺少胞漿,細(xì)胞核呈細(xì)小顆粒狀,核仁常不明顯;②細(xì)胞可呈圓形、卵圓形或者紡錘形,細(xì)胞邊界不明顯;③免疫組化染色CK-7、CD-56、Syn、CgA以及質(zhì)膜及核內(nèi)的TTF-1可呈強(qiáng)陽性,僅有不到10%的SCLC對上述神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均染色陰性。細(xì)胞角蛋白有利于與淋巴瘤或其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別。Ki-67可用于鑒別SCLC和類癌。需注意的是,約10%的NSCLC中也可表達(dá)這些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記中的一項(xiàng)或多項(xiàng)[8-9]。相對于其他實(shí)體腫瘤,在SCLC免疫微環(huán)境中,腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞較少,PD-L1的表達(dá)水平低,但腫瘤突變負(fù)荷較高[10]。

4. 影像學(xué)檢查:

目的是為了準(zhǔn)確分期,從而給予針對性治療。①胸部正側(cè)位片:屬于影像學(xué)基本檢查,但不能提供腫瘤侵犯范圍及淋巴結(jié)腫大情況等細(xì)節(jié),常作為普通體檢;②胸腹部CT:可準(zhǔn)確的判斷原發(fā)腫瘤侵犯范圍、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,腹部重要臟器,如腎上腺、肝臟、腹膜后淋巴結(jié)等有無腫瘤轉(zhuǎn)移;無禁忌的情況下均推薦增強(qiáng)掃描;③腦MRI:SCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,需予明確是否轉(zhuǎn)移;患者有MRI檢查的禁忌證時(shí),則應(yīng)改行腦增強(qiáng)CT掃描;④全身骨顯像:是排除骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查,敏感性高,但特異性較低;當(dāng)全身骨顯像檢查發(fā)現(xiàn)可疑的骨轉(zhuǎn)移病灶,建議進(jìn)一步行MRI等檢查加以明確;⑤超聲檢查:推薦行雙側(cè)頸部、鎖骨上的超聲檢查,以彌補(bǔ)體格檢查及CT檢查對判斷該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的不足[11],且可以對懷疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)穿刺活檢明確病理;⑥全身18F-FDGPET-CT檢查:可進(jìn)一步提高SCLC分期診斷的準(zhǔn)確性,局限期SCLC患者經(jīng)PETCT檢查有15%會(huì)升級(jí)為廣泛期,而5%的廣泛期患者則會(huì)降期為局限期;但由于其發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的能力低于MRI,所以腦MRI仍然作為常規(guī)檢查。此外,全身PET-CT對于指導(dǎo)放療靶區(qū)的精確勾畫也有重要作用[12-16]。

由于SCLC生物惡性度高易轉(zhuǎn)移,因此診斷過程應(yīng)盡量爭取在較短時(shí)間內(nèi)完成以利于盡快治療。

5. 分期:

1973年美國退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)將SCLC分為局限期或廣泛期,局限期定義為腫瘤局限于一側(cè)胸腔、同側(cè)肺門、雙側(cè)縱隔、同側(cè)鎖骨上區(qū),且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液等情況[17]。簡單而言,局限期即所有腫瘤體積能夠被一個(gè)放療野所包括,而廣泛期則為局限期以外的任何情況。

實(shí)際上,盡管該分期系統(tǒng)簡單易用,但比較籠統(tǒng),如“局限期”這個(gè)說法實(shí)際上包括了具有顯著異質(zhì)性的一大類患者,因此影響對患者做出個(gè)體化治療選擇及準(zhǔn)確反映患者預(yù)后情況。而且對原發(fā)病灶對側(cè)肺門/鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況劃分為局限期或廣泛期存在爭議,以至于影響到進(jìn)一步治療選擇是根治性或姑息性[18]。因此,國際肺癌研究協(xié)會(huì)(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)推薦在日常診療和臨床研究中,SCLC同樣應(yīng)該參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AmericanJointCommitteeonLungCancer,AJCC)及國際癌癥聯(lián)盟(unioninternationalcenterofcancer,UICC)第8版TNM分期法進(jìn)行分期。因此,局限期SCLC是指TNM分期Ⅰ-Ⅲ期(TxNxM0期)、能被一個(gè)放療野安全包含的病灶,需除外T3-T4中多發(fā)肺結(jié)節(jié)不能被一放療野安全包含的病灶;廣泛期SCLC則是指TNM分期Ⅳ期(TxNxM1a/b/c期)或者T3-T4中多發(fā)肺結(jié)節(jié)不能被一放療野安全包含的病灶。

6. 臨床診斷注意事項(xiàng):

SCLC的完整臨床診斷必須包括定位、定性、定量三方面。定位診斷即腫瘤病灶的準(zhǔn)確位置;定性診斷即腫瘤的病理類型(在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代,還應(yīng)包括分子分型等);定量診斷即TNM分期,以量化原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度。完整的腫瘤診斷與治療手段的選擇和患者預(yù)后直接相關(guān)。

1. 局限期SCLC:

局限期SCLC的治療以化療聯(lián)合局部治療的綜合治療為原則,根據(jù)不同分期選擇化放療或化療聯(lián)合手術(shù)治療。

(1) T1-2N0M0期SCLC的放療及綜合治療:目前的研究支持T1-2N0M0的早期SCLC可以接受根治性中華放射腫瘤學(xué)雜志2020年8月第29卷第8期ChinJRadiatOncol,August2020,Vol.29,No.8·906·手術(shù)治療[19-20],但這部分患者一般僅占所有局限期SCLC的5%,超出該分期不能從手術(shù)中獲益。而對于因高齡、伴隨嚴(yán)重內(nèi)科合并癥等不能耐受手術(shù)或不愿意接受手術(shù)治療的患者,可予體部立體定向放療(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT或stereotacticablativeradiotherapy,SABR)[21-23],劑量分割方案以及正常組織劑量限制可參考早期NSCLC的SBRT/SABR。盡量使生物等效劑量(biologicallyequivalentdose,BED)≥100Gy,以更好控制腫瘤,獲得長期生存。但與接受SBRT/SABR治療的早期NSCLC不同,早期SCLC接受SBRT/SABR治療后,輔助化療仍然不可缺少[24-25]。無SBRT條件的單位,也可以給予根治性放療(1.5Gy/次,每天2次,共45Gy或2Gy/次,每天1次,共60~70Gy)聯(lián)合同步化療,達(dá)到與SBRT/SABR治療類似的效果[26-27]。然而,這部分早期患者是否能從預(yù)防性腦照射(prophylacticbrainirradiation,PCI)中獲益尚有爭議[24-25,28-31]。

(2) 手術(shù)完全切除后肺門、縱隔淋巴結(jié)陽性患者的放療:臨床實(shí)踐中,有一部分患者手術(shù)后才病理證實(shí)為SCLC,這部分患者中肺門、縱隔淋巴結(jié)陰性者應(yīng)予依托泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑方案輔助化療;術(shù)后病理顯示肺門和/或縱隔淋巴結(jié)陽性的患者,除化療外,還應(yīng)當(dāng)結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)后病理,行肺門、縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)的術(shù)后輔助放療[32]。R0切除后的SCLC術(shù)后輔助放療靶區(qū)范圍,應(yīng)包括陽性淋巴結(jié)所在結(jié)區(qū)。此外原發(fā)灶位于左肺時(shí),應(yīng)包括左肺門(10L組)、雙側(cè)上下氣管旁(2、4組)、主肺動(dòng)脈窗(5組)、主動(dòng)脈弓旁(6組)及隆突下(7組);原發(fā)灶位于右肺時(shí),應(yīng)包括右肺門(10R組)、右側(cè)上下氣管旁(2R、4R組)、隆突下(7組)。放療劑量可予2Gy/次,每天1次,共50Gy。R1/R2切除后的患者,還應(yīng)給予殘留病灶局部加量至根治劑量。

(3) 分期超出T1-2N0M0局限期SCLC的放療及綜合治療:化療聯(lián)合放療的綜合治療是不可手術(shù)的局限期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。對其中一般狀態(tài)好(PS:0~1分)者推薦同步放化療,對PS為2分的患者謹(jǐn)慎選擇同步放化療,而對老年患者,除了年齡因素,也應(yīng)考慮器官功能狀態(tài)和體力PS評分,謹(jǐn)慎明智的選擇化療與放療的聯(lián)合[33],而對一般狀態(tài)較差(PS:3~4分)者行序貫化放療或單純化/放療或根據(jù)具體情況予個(gè)體化治療及支持治療。化療方案為依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑靜脈滴注[34-35]。胸部放化療結(jié)束后4周復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT、腦增強(qiáng)MRI,評價(jià)療效達(dá)到完全緩解或部分緩解者推薦行PCI[36]。

(4) 放療開始時(shí)間:多項(xiàng)Meta分析表明放療早開始利于改善預(yù)后,推薦放療與第1或第2療程化療同步開始[36-39]。但對于腫瘤巨大,區(qū)域淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移以及伴隨肺不張等情況可先予2個(gè)療程化療,但無論化療是否有效,在第3個(gè)療程化療時(shí)均應(yīng)行同步胸部放療,不宜再推遲放療[40-42]。

(5) 胸部放療靶區(qū)范圍:①肺內(nèi)原發(fā)灶的放療范圍:對于接受過誘導(dǎo)化療的患者,可以僅照射化療后的殘留原發(fā)灶,不必照射化療前原發(fā)灶范圍[43-46];②對于縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)的處理:目前多項(xiàng)前瞻性研究表明,不用預(yù)防照射未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域;但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在的淋巴結(jié)區(qū)域應(yīng)予照射,即使該淋巴結(jié)化療后完全緩解也應(yīng)予放療。

(6) 胸部放療劑量:最佳胸部放療劑量目前仍不確定,推薦放療劑量分割方式為1.5Gy/次,每天2次,共30次45Gy[44]或2Gy/次,每天1次,共30~35次60~70Gy[34,47],或鼓勵(lì)參與臨床研究。

(7) PCI:已有大量研究表明局限期SCLC放化療后療效評價(jià)達(dá)完全緩解及部分緩解者予PCI可減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率,并可以提高長期生存率[35]。接受手術(shù)治療的SCLC患者,術(shù)后分期在Ⅱ期以上者推薦行PCI,但術(shù)后分期為Ⅰ期的PCI作用尚有爭議[25,28-31]。推薦的放療劑量為25Gy分10次2周完成,而更高的放療劑量并未帶來進(jìn)一步獲益[47]。PCI開始的時(shí)間可在胸部放療及化療結(jié)束后3~4周,評價(jià)療效達(dá)完全緩解或部分緩解即可予施行。為防止嚴(yán)重神經(jīng)不良反應(yīng),PCI應(yīng)避免與化療同步進(jìn)行以及避免采用高劑量放療[48-49]。對于Ⅰ期SCLC,放化療后是否需要進(jìn)一步行PCI同樣存在爭議。一般而言,對術(shù)后病理分期為Ⅰ期SCLC可以不考慮PCI,但臨床分期為Ⅰ期的化放療患者可根據(jù)患者具體情況及治療意愿行PCI的個(gè)體化選擇。

研究表明大腦海馬體是幫助人類處理長期學(xué)習(xí)與記憶、聲光、味覺等事件的主要區(qū)域,大腦海馬齒狀回是神經(jīng)元肝細(xì)胞聚集處,放療后的海馬損傷造成神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。有條件的單位推薦行保護(hù)海馬的PCI,應(yīng)采用MRI定位,或先CT定位后在MRI下同體位掃描后圖像融合,掃描層厚3mm,勾畫雙側(cè)海馬[50-51]。限制海馬受照平均劑量≤8Gy,最大劑量≤16Gy。

2. 廣泛期SCLC的放療:

廣泛期SCLC病變屬于全身性,治療原則以全身治療為主,基于最近的兩項(xiàng)·016·中華放射腫瘤學(xué)雜志2020年8月第29卷第8期ChinJRadiatOncol,August2020,Vol.29,No.8前瞻性研究結(jié)果,推薦化療聯(lián)合PD-L1抑制劑一線治療[52-53]。初始治療有效性高,但易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,總體預(yù)后不佳。

(1) 寡轉(zhuǎn)移廣泛期SCLC的胸部放療:對于轉(zhuǎn)移數(shù)目和部位有限的廣泛期SCLC,在接受4~6個(gè)療程化療后,總體療效評價(jià)為完全緩解及部分緩解的患者中給予胸部病灶放療能提高總生存,放療劑量的選擇可根據(jù)具體情況考慮30Gy分10次2周完成到60Gy分30次6周完成,或鼓勵(lì)患者參與臨床研究[54-60]。但肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后不良[61-62]。胸部放療靶區(qū)可僅照射化療后殘留原發(fā)病灶及采用累及野照射化療前陽性縱隔淋巴結(jié)區(qū)。

(2) 非寡轉(zhuǎn)移廣泛期SCLC的姑息放療:對這部分患者放療目的主要是解除阻塞或壓迫,減輕腫瘤轉(zhuǎn)移所致疼痛,提高患者生存質(zhì)量,并對這些情況多需以急診方式給予治療。①上腔靜脈壓迫綜合征:只需照射大體腫瘤體積,可采用大分割放療方式以期獲得快速癥狀緩解,放療同時(shí)可配合激素及利尿、吸氧等對癥治療;②椎體轉(zhuǎn)移脊髓壓迫:應(yīng)予盡快局部放療以免椎體骨折引起截癱,放療中也應(yīng)適當(dāng)予激素及脫水治療以免放療本身引起的水腫導(dǎo)致癥狀加重;③骨轉(zhuǎn)移:可予疼痛部位的外照射,不用預(yù)防照射無明顯骨質(zhì)破壞的區(qū)域。

對于預(yù)期生存時(shí)間較長的患者可以采用分割劑量較小,療程較長的放療方案,但對于預(yù)期生存時(shí)間較短的患者,可以采用大分割、少分次放療方式。

(3) 廣泛期SCLC的PCI:廣泛期SCLC中PCI的作用目前存在爭議[63-64]。歐洲的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究顯示化療有效的廣泛期SCLC患者行PCI,使1年腦轉(zhuǎn)移率從40%降至15%,生存率從13%提高至27%,但該研究并未在給予PCI前檢查腦MRI[63]。而一項(xiàng)日本的前瞻性研究在PCI前予腦MRI檢查除外腦轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示PCI可以降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率,但并未帶來總生存獲益[64]。故目前對廣泛期SCLC在化療/胸部放療后可密切隨訪,每3個(gè)月復(fù)查腦MRI。但對于初始治療后一般情況好或隨訪不便的患者也可考慮予PCI。放療劑量可參考局限期SCLC的PCI劑量。

(4) 腦轉(zhuǎn)移的放療:SCLC的腦轉(zhuǎn)移推薦行全腦放療(wholebrainradiationtherapy,WBRT),一般可予30Gy分10次2周完成,同時(shí)配合激素及脫水治療。對于腦寡轉(zhuǎn)移的患者,可以在WBRT的基礎(chǔ)上通過SRS或同步加量技術(shù)給予轉(zhuǎn)移灶較高劑量,可進(jìn)一步改善患者預(yù)后[65-66]。由于SCLC的生物學(xué)行為易于發(fā)生多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,故對首次腦放療的患者不推薦單獨(dú)行伽馬刀治療或SRS。但對WBRT后再次發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者,可以謹(jǐn)慎選擇行伽馬刀治療或SRS[67-68]。

對于胸部局部復(fù)發(fā)的SCLC,二次放療可在一定程度上提高生存,但治療前需充分評估療效與安全性,兩次放療間隔時(shí)間建議在8~12個(gè)月以上。照射野以累及野為主,放療劑量需根據(jù)首次放療靶區(qū)劑量及正常組織受量、放療間隔時(shí)間、靶區(qū)體積等多方因素來決定。

1. 體位固定及CT模擬定位:

為滿足精確放療的要求,均應(yīng)予患者行體位固定,可采用真空袋、體罩或兩者結(jié)合方式加以體位固定。無禁忌的情況下均推薦增強(qiáng)CT模擬定位,掃描范圍應(yīng)超出擬照射的腫瘤范圍,并包括正常組織如全肺等,一般為第4頸椎至第2腰椎,掃描層厚應(yīng)≤5mm。有條件的單位應(yīng)采用4DCT定位等呼吸管理方式。

2. 放療計(jì)劃制定:

放療計(jì)劃制定的最低要求是基于CT模擬定位的三維適形放療,應(yīng)使用多野照射并且所有射野均應(yīng)每日同照。有條件的單位可以使用更先進(jìn)的調(diào)強(qiáng)放療、容積調(diào)強(qiáng)弧形治療、圖像引導(dǎo)放療或螺旋斷層治療等放療技術(shù)。

正組織劑量限制:放療計(jì)劃完成以后應(yīng)對靶區(qū)劑量及危及器官劑量進(jìn)行評估。以劑量體積直方圖作為基本工具,并根據(jù)三維空間中區(qū)域等劑量曲線的分布,評估計(jì)劃靶體積及危及器官的劑量分布。計(jì)劃評價(jià)中危及器官受照劑量限制為95%PTV劑量均勻度93%~107%,雙肺V20Gy<30%、肺Dmean<17Gy,脊髓計(jì)劃危及體積Dmax<45Gy,食管Dmean≤34Gy、V60Gy≤17%,心臟Dmean≤20Gy、V50Gy≤25%。

目前化療聯(lián)合放療是絕大多數(shù)局限期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,手術(shù)或SBRT也可作為少數(shù)早期患者的選擇。對局限期患者,其治療目的是根治性,應(yīng)當(dāng)重視多種綜合治療手段的合理應(yīng)用,注意治療細(xì)節(jié)。而免疫治療在局限期SCLC綜合治療中的作用,目前仍在積極探索中,已有多項(xiàng)臨床研究正在開展,其結(jié)果值得期待。

對于廣泛期SCLC,除了免疫聯(lián)合化療在一線治療取得的陽性結(jié)果外[52-53],又有很多新問題需要解·答,例如基于放療與免疫治療的協(xié)同作用,鞏固放療用于胸腔病灶及胸腔外寡轉(zhuǎn)移灶是否可以給患者帶來更多獲益,還需要更多臨床研究去證實(shí)。