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系統(tǒng)性硬化?。╯ystemic sclerosis，SSc）是一類以皮膚增厚變硬為突出表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病，2018年5月SSc被列入中國第一批罕見病目錄。除皮膚受累外，亦可影響內(nèi)臟（肺、心血管、腎臟、消化道等）。SSc的發(fā)病高峰在45~65歲，兒童發(fā)病相對少見，女性好發(fā)，男：女為1∶4~1∶6，但男性SSc患者往往病情較重，更易出現(xiàn)彌漫性皮膚病變、指端潰瘍和肺動脈高壓（PAH），預(yù)后相對較差。

SSc發(fā)生內(nèi)臟損害的潛在風(fēng)險很高，嚴重威脅患者的生活質(zhì)量和生存，因此SSc的規(guī)范化診療亟待進一步普及和推廣。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗和指南的基礎(chǔ)上，制定了本規(guī)范，旨在規(guī)范SSc的診斷方法和治療方案，以減少漏診、誤診及誤治。

根據(jù)皮膚累及范圍及臨床特征可將SSc分為4型：

1.局限皮膚型SSc（limited cutaneous SSc，lcSSc）：皮膚增厚變硬通常由肢體末端向近心端發(fā)展，如局限在肘、膝以遠時，則分類為局限皮膚型SSc，伴或不伴有顏面受累。

2.彌漫皮膚型SSc（diffuse cutaneous SSc，dcSSc）：皮膚增厚變硬超過肘、膝并達到其近端，甚至累及至軀干，則分類為彌漫皮膚型SSc，伴或不伴有顏面受累。

3.重疊綜合征（overlap syndrome）：彌漫或局限皮膚型SSc與其他明確診斷的結(jié)締組織病共存，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性肌病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

4.無皮膚硬化型SSc（SSc sine scleroderma）：少部分SSc患者（<5%）缺乏典型皮膚病變，但有雷諾現(xiàn)象、SSc特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血清學(xué)異常。

CREST綜合征為局限皮膚型SSc的亞型之一，表現(xiàn)為鈣質(zhì)沉著（calcinosis）、雷諾現(xiàn)象（Raynaud′s phenomenon）、食管運動功能障礙（esophageal dysmotility）、指硬化（sclerodactyly）和毛細血管擴張（telangiectasia）。上述特征亦可見于其他類型，且治療策略并無特殊，因此近年來國際上越來越少將其作為獨立的疾病提出。

SSc最常見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象及隱匿性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，達90%的患者病程中出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。多關(guān)節(jié)病同樣亦是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂（胃、食管燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等偶爾亦是SSc的首發(fā)表現(xiàn)。部分患者可有不規(guī)則發(fā)熱、食納減退、體重減輕等非特異性表現(xiàn)。

SSc最突出的臨床表現(xiàn)是皮膚增厚變硬。幾乎所有患者均會出現(xiàn)皮膚增厚和硬化，不同患者皮膚受累程度不同。臨床上將皮膚病變進展分3個階段：

（1）腫脹期：通常持續(xù)6~12個月，受累部位非可凹性腫脹，亦可伴有皮膚發(fā)紅及皮溫升高、瘙癢和疼痛等；

（2）硬化期：通常持續(xù)1~4年甚至更長，皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織不易捏起；

（3）萎縮期：皮膚纖維化延伸至更深的組織，皮下脂肪組織消失，皮膚萎縮、變薄。

不同患者階段性改變的時長和程度均存在個體差異，不同的發(fā)展階段亦可相互重疊，且與臨床分型和抗體類型相關(guān)，彌漫皮膚型SSc的皮膚進展較局限皮膚型SSc迅速，抗拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（Scl-70）抗體或抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性者的皮膚進展較快。早期出現(xiàn)廣泛或快速進展的皮膚纖維化提示預(yù)后不佳。

皮膚纖維化常從指端開始，起初手指發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，逐漸向近端發(fā)展，患者可有緊繃束縛的感覺。后期可出現(xiàn)面具樣面容、口周溝紋明顯、口唇變薄、鼻端變尖、頸前橫向厚條紋等。受累皮膚可有色素脫失和色素沉著交替的現(xiàn)象（即胡椒鹽征）。

皮膚增厚的范圍與程度可采用改良Rodnan皮膚評分（modified Rodnan skin score，mRSS）進行評估（圖1）。評估者對患者全身17處區(qū)域觸診，每處皮膚厚度以0~3分計算，總分51分，0分為正常皮膚，皮膚細紋存在且無皮膚增厚；1分為輕度皮膚增厚，檢查者可輕易用兩指將皮膚捏起形成皺褶，皮膚細紋亦可存在；2分為中度皮膚增厚，較難將皮膚捏起形成皺褶，皮膚細紋消失；3分為重度皮膚增厚，無法將皮膚捏起形成皺褶。

約50%的SSc患者病程中會出現(xiàn)皮膚潰瘍、壞死，常累及指尖、關(guān)節(jié)伸面及易摩擦部位。凹陷性疤痕亦是SSc特征性的皮膚病變，有助于SSc的診斷。毛細血管擴張表現(xiàn)為血管源性紅色斑狀損害，局部施壓可以變白。

SSc患者常見的骨骼肌肉病變包括關(guān)節(jié)痛、炎癥性多關(guān)節(jié)病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎、皮下鈣化及關(guān)節(jié)攣縮。早期皮膚腫脹的患者常因受手和腕部軟組織炎癥與腫脹受壓而診斷為腕管綜合征，晚期可出現(xiàn)指骨溶解吸收。關(guān)節(jié)攣縮最常見于近端指間關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)，彌漫皮膚型SSc患者可出現(xiàn)大關(guān)節(jié)攣縮。鈣質(zhì)沉著常見于易創(chuàng)傷區(qū)域的皮下組織，如前臂、肘或髕骨伸側(cè)。SSc早期可有肌痛、肌無力等非特異性癥狀，晚期可出現(xiàn)肌肉萎縮。5%~10%的患者可重疊炎性肌病。

肺部受累是SSc常見且嚴重的內(nèi)臟損害之一，主要有兩種病變類型：肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）和PAH，兩者約占SSc相關(guān)死亡原因的60%。SSc的其他肺部并發(fā)癥包括吸入性肺炎、胸膜病變、自發(fā)性氣胸、藥物誘發(fā)性肺炎、肺塵埃沉著?。▔m肺）和腫瘤等。

SSc亦可出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)的病變，常合并自身免疫性甲狀腺炎，血清中甲狀腺相關(guān)抗體可為陽性。神經(jīng)系統(tǒng)亦可累及，如彌漫皮膚型SSc患者早期可出現(xiàn)正中神經(jīng)受壓、腕管綜合征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，但亦可出現(xiàn)孤立或多發(fā)單神經(jīng)炎（包括顱神經(jīng)），常與某些特異的抗體相關(guān)，如抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗體。SSc亦可出現(xiàn)對稱性周圍神經(jīng)病變，可能與合并血管炎、胃腸道病變導(dǎo)致的營養(yǎng)不良等有關(guān)。另外，SSc患者的精神心理異常亦日漸受到關(guān)注。

1.常規(guī)實驗室檢查：紅細胞沉降率可正?；蜉p度增快。輕度血清白蛋白降低和球蛋白增高較為常見，可有多克隆高丙種球蛋白血癥和冷球蛋白血癥。

2.免疫學(xué)檢查：自身抗體檢測有助于判斷SSc患者的臨床表型及預(yù)后，超過90%的SSc患者抗核抗體陽性。60%~80%的患者可出現(xiàn)下述特異性抗體之一，包括抗Scl-70抗體、抗著絲點蛋白抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。

抗Scl-70抗體的陽性率為9.4%~42%，最常見的是IgG亞型，特異性高，尤其與彌漫皮膚型SSc密切相關(guān)，提示預(yù)后不良，與病死率增高、ILD高度相關(guān)。另有報道，抗Scl-70抗體與骨骼肌和心肌受累、指端潰瘍、手指攣縮畸形等相關(guān)。

抗著絲點蛋白抗體在SSc中的檢出率為20%~40%，其與局限皮膚型SSc密切相關(guān)，尤其是CREST綜合征，而嚴重的ILD和腎危象少見。約20%的抗著絲點蛋白抗體陽性者合并PAH。

抗RNA聚合酶Ⅲ抗體在SSc中的陽性率約為20%，對SSc高度特異，其與彌漫皮膚型SSc、快速進展的皮膚病變、胃竇血管擴張、腎危象、伴發(fā)腫瘤等相關(guān)。

抗U3核糖核蛋白（U3RNP，又稱Fibrillarin）抗體的陽性率約8%，多見于男性SSc患者，與彌漫性皮膚受累相關(guān)。抗纖維蛋白Th/To抗體的陽性率約5%，與局限性皮膚受累及PAH相關(guān)?？筆M/Scl抗體的陽性率約l%，見于局限皮膚型SSc和重疊綜合征（炎性肌?。?。約30%的SSc患者類風(fēng)濕因子陽性。

3. 皮膚病理：受累皮膚組織的活檢病理見，網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多、表皮變薄、皮突消失，及皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)可見T細胞、巨噬細胞等淋巴細胞聚集。多數(shù)患者具有特征性臨床表現(xiàn)，皮膚活檢并非必須。

4. 甲襞微循環(huán)檢測：SSc特異性的甲襞微循環(huán)異常表現(xiàn)為甲襞毛細血管密度明顯減少（≤3根/mm）且形態(tài)異常（即晚期出現(xiàn)的異常新生毛細血管）；或存在巨大管襻（即管襻均勻增寬，襻徑超過50 μm的毛細血管），對SSc的早期診斷和預(yù)后判斷具有重要意義。并可根據(jù)毛細血管密度、襻徑、異常形態(tài)和甲襞出血的情況進行早期、活動期和晚期的區(qū)分。

5. 其他輔助檢查：胸部X線檢查示，兩肺紋理增強，亦可見網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以肺底為著，或有小的囊狀改變。手部X線檢查示，雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組織中鈣質(zhì)沉積。關(guān)節(jié)B超、磁共振成像等可用于評估關(guān)節(jié)受累情況。懷疑累及肌肉時可考慮肌肉磁共振或肌電圖檢查。SSc患者在基線時應(yīng)行胸部高分辨率CT（HRCT）檢查和肺功能檢查以篩查ILD，并在隨訪中定期復(fù)查。鋇餐檢查可顯示食管和胃腸道的蠕動減弱或消失，食管下端狹窄、近端增寬，亦可見小腸蠕動減少、近端小腸擴張，結(jié)腸袋可呈球形改變。消化道內(nèi)鏡、核素掃描、膠囊內(nèi)鏡等亦可考慮用于評估SSc的消化道累及。

2.診斷要求

（1）1個充分條件，即雙手手指皮膚增厚并延伸至掌指關(guān)節(jié)近端。滿足此充分條件即可直接分類為SSc。

（2）兩個排他性標準：①皮膚增厚但不累及手指；②臨床表現(xiàn)能被SSc類似疾病解釋，如腎源性系統(tǒng)性纖維化、泛發(fā)性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬腫病、硬化性黏液水腫、紅斑性肢痛癥、卟啉病、硬化性苔蘚、移植物抗宿主病、糖尿病相關(guān)手關(guān)節(jié)病變。這兩個均不適用于SSc分類標準。

（3）同一條目下選最高分值，≥9分即可分類為SSc。

3. 極早期SSc

2011年歐洲硬皮病試驗和研究聯(lián)盟（European Scleroderma Trials and Research group，EUSTAR）提出了極早期SSc（very early diagnosis of systemic sclerosis，VEDOSS）分類標準，一旦患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，手指腫脹及抗核抗體陽性三聯(lián)征，建議進一步轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕?？凭驮\，盡快完善甲襞微循環(huán)、SSc相關(guān)抗體及內(nèi)臟病變的篩查。

目前主要有歐洲硬皮病研究小組（European Scleroderma Study Group，EScSG）活動指數(shù)、EUSTAR 活動指數(shù)和SSc綜合應(yīng)答指數(shù)（Combined Response Index for Systemic Sclerosis，CRISS）等評估SSc疾病活動度。

1.局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）：與SSc對應(yīng)的是LS，又稱硬斑病（morphea），后者是一種引起皮膚纖維化的非系統(tǒng)性皮膚病變，通常無結(jié)構(gòu)性血管損害和內(nèi)臟累及。LS可分為五種亞型：局限型硬斑病、泛發(fā)性硬斑病、線狀硬斑病、深部硬斑病和混合型硬斑病。

2.其他皮膚纖維化疾病：許多疾病臨床上可表現(xiàn)為皮膚變硬和組織纖維化，易與SSc混淆。診斷SSc前需排除成人硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、腎源性系統(tǒng)性纖維化、硬化萎縮性苔蘚和僵硬皮膚綜合征等SSc類似疾病。

SSc一般呈慢性病程，出現(xiàn)內(nèi)臟并發(fā)癥者預(yù)后較差，目前導(dǎo)致SSc患者死亡的主要原因是ILD和PAH。最近的研究數(shù)據(jù)顯示，SSc的5年生存率超過80%，但一些亞型的預(yù)后仍較差，如進展性的PAH 兩年生存率低于50%。合并腎危象時病死率較高，1年的病死率達30%。SSc病變僅限于皮膚（無內(nèi)臟受累）的患者預(yù)后較好。