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糖尿病（DM）腎病是終末期腎臟?。‥SRD）的主要病因之一，是導(dǎo)致糖尿病患者致殘致死的主要病因之一。過(guò)去一直認(rèn)為DM的發(fā)展經(jīng)歷經(jīng)典的五期歷程，微量白蛋白尿一直被認(rèn)為是臨床上早期監(jiān)測(cè)DM起始的金標(biāo)準(zhǔn)，然而不斷有研究發(fā)現(xiàn)，有些糖尿病患者沒(méi)有蛋白尿或者僅有微量蛋白尿就直接進(jìn)入腎功能下降期。那么經(jīng)歷經(jīng)典分期的DM和直接進(jìn)入腎功能下降的DM，二者在發(fā)病機(jī)制和治療上有何不同？這些年來(lái)監(jiān)測(cè)早期DM的新的生物標(biāo)志物有哪些，分別又有什么特點(diǎn)呢？

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DM的經(jīng)典分期及其局限性

1983年，Mogensen等提出了DM的經(jīng)典分期：

Ⅰ期，腎小球?yàn)V過(guò)率升高及腎臟體積增大；

Ⅱ期，尿白蛋白排泄率在正常范圍內(nèi)，尿白蛋白與肌酐比值（ACR）男＜2.5 mg/mmol，女＜3.5 mg/mmol，或在運(yùn)動(dòng)后呈間歇性增高，但組織學(xué)上出現(xiàn)了腎小球毛細(xì)血管基底膜輕度增厚及系膜基質(zhì)輕度增寬；

Ⅲ期，又叫DM早期，患者出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿ACR男為2.5~30 mg/mmol，女3.5~30 mg/mmol；

Ⅳ期，臨床DM病期，患者顯性蛋白尿，ACR＞30 mg/mmol，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征，腎功能逐漸減退并可伴有水腫、高血壓等；

Ⅴ期，腎衰竭期。在上世紀(jì)80年代一系列的縱向研究發(fā)現(xiàn)，在6~14年的隨訪約60%~85%的微量白蛋白尿的患者發(fā)展至顯性蛋白尿/腎功能損害。這些研究奠定了以蛋白尿?yàn)橹行牡腄M發(fā)病歷程，即：微量白蛋白尿→大量蛋白尿→腎功能下降，最終至ESRD。自此之后，微量白蛋白尿一直是早期篩查DM的重要甚至是惟一指標(biāo)，沒(méi)有蛋白尿甚至不能稱之為DM。然而，有兩個(gè)現(xiàn)象讓我們對(duì)蛋白尿的權(quán)威指標(biāo)地位及上述DM的發(fā)展歷程提出質(zhì)疑：一是很多微量白蛋白尿的患者并不都發(fā)展為大量蛋白尿，可以蛋白尿消失，恢復(fù)到正常范圍，腎功能穩(wěn)定；二是在微量白蛋白尿剛剛出現(xiàn)還沒(méi)有發(fā)展到大量蛋白尿時(shí)，甚至沒(méi)有微量白蛋白尿前有些患者已經(jīng)出現(xiàn)腎功能的下降。微量白蛋白尿→大量蛋白尿→腎功能下降和直接進(jìn)入腎功能下降是DM的兩種不同表現(xiàn)，而不是一個(gè)疾病過(guò)程中連續(xù)的兩個(gè)階段。由此引起人們對(duì)DM的新思考。對(duì)于前者，現(xiàn)研究認(rèn)為白蛋白尿的緩解/消失得益于腎素—血管緊張素系（RAS）抑制劑的廣泛應(yīng)用，而對(duì)于后者，為什么直接出現(xiàn)腎功能下降，目前尚無(wú)定論。腎功能不全和心血管事件（RIACE）隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有蛋白尿的慢性腎臟?。–KD）患者常常是女性、非吸煙者、年輕人，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較低，糖尿病病程較短，并且這些患者通常沒(méi)有視網(wǎng)膜病變和高血壓，腎功能損害和視網(wǎng)膜病變及糖化血紅蛋白沒(méi)有明顯相關(guān)性，但是和心血管事件高度相關(guān)，提示此種病變?yōu)榇笱懿∽兌皇俏⒀懿∽?。另一種對(duì)致病機(jī)制的推測(cè)為，這些患者腎功能的下降是由于未被處理的和/或反復(fù)發(fā)生的急性腎損傷（AKI）所致。

尋找早期篩查DM的其他標(biāo)志物仍任重道遠(yuǎn)

限于微量白蛋白尿的上述缺陷，近年來(lái)專家學(xué)者們?cè)诓粩嗵剿鲗ふ移渌缙诤Y查DM的標(biāo)志物。其中研究較多的有：

①IV型膠原。IV型膠原是腎小球基底膜的主要組成成分之一，它在腎小球、腎小管的基底膜及系膜基質(zhì)均有表達(dá)，其分子量較大，Mr 540 000，不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，因此尿IV型膠原的水平很少受血清濃度的影響，它的分泌可以反映損傷的腎臟基質(zhì)合成降解的速率，尿IV型膠原的升高可以認(rèn)為是早期2型糖尿病腎臟損傷的標(biāo)志，且其水平和白蛋白尿相關(guān)。

②轉(zhuǎn)鐵蛋白。轉(zhuǎn)鐵蛋白分子量和白蛋白相近（Mr 76 500 vs Mr 65 000），但是比白蛋白所帶負(fù)離子少，更容易通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)。因此推測(cè)其可能是反映糖尿病患者腎小球損傷更敏感的指標(biāo)，有報(bào)道指出，在沒(méi)有白蛋白尿的糖尿病患者中先出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白尿，增加的轉(zhuǎn)鐵蛋白尿可以作為正常蛋白尿的2型糖尿病患者發(fā)展為微量蛋白尿的預(yù)測(cè)因子。

③α1-微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白。α1-微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白是小分子量蛋白，可被腎小球?yàn)V過(guò)，然后在近端小管重吸收。近端小管功能障礙，可導(dǎo)致其在尿中排泄增多，在一些正常蛋白尿的糖尿病患者中，其對(duì)α1-微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白排泄均增加。然而，因?yàn)檠濡?-微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白的水平可以影響尿中含量的變化，因此二者對(duì)于早期DM的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不能取代微量白蛋白尿。

④N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。HAG是一種被廣泛認(rèn)可的代表腎小管損傷的標(biāo)志物，它不能被腎小球?yàn)V過(guò)，主要由近端小管受到損傷時(shí)分泌。但是關(guān)于NAG作為早期DM的標(biāo)志物的研究，結(jié)論并不一致。有一些在2型糖尿病患者中的研究認(rèn)為，尿中NAG的水平在微量白蛋白尿者比正常范圍白蛋白尿者升高，正常范圍白蛋白尿者比非糖尿病的健康對(duì)照者高，但是也有的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的陽(yáng)性結(jié)果。

⑤骨橋蛋白（OPN）。OPN是一種鈣結(jié)合蛋白，主要表達(dá)在骨，內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球基底膜，參與骨更新和炎癥反應(yīng)，在糖尿病患者中，血骨橋蛋白的水平和DM的嚴(yán)重程度正相關(guān)，尿骨橋蛋白可以作為診斷早期DM的標(biāo)志物，并且尿骨橋蛋白的水平可以用來(lái)評(píng)估腎功能的損傷，但是目前仍缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)的研究。

結(jié)語(yǔ)

微量白蛋白尿作為早期監(jiān)測(cè)DM起始的金標(biāo)準(zhǔn)至少是不夠全面的，但是目前研究發(fā)現(xiàn)的其他標(biāo)志物因?yàn)楦鞣N缺陷或者證據(jù)不足，尚無(wú)一種可以取代微量白蛋白尿。尋找早期篩查DN的其他標(biāo)志物仍任重道遠(yuǎn)。