生長因子是一類通過與特異的、高親和的細胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞生長與其他細胞功能等多效應(yīng)的多肽類（三個或三個以上氨基酸分子組成的化合物叫多肽）物質(zhì)。生長因子由多種細胞分泌，作用于特定的靶細胞，能夠調(diào)節(jié)細胞分裂、基質(zhì)合成與組織分化。表皮生長因子EGF、白細胞介素類生長因子（IL-1、IL-3、IL-6等）等都是讀者們熟悉的生長因子類型。
成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族至少有28個不同的成員，主要分布于上皮或內(nèi)皮細胞。它們通過結(jié)合其受體（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs），激活其調(diào)控的下游信號通路，在促分裂（胚胎發(fā)生、生長發(fā)育等）和非促分裂（神經(jīng)調(diào)節(jié)、代謝調(diào)節(jié)等）等生物學過程中起著重要作用。
FGFRs是一類典型的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。這些受體具有重疊識別的特點，即一個FGFR受體能夠以相似的結(jié)合親和力與不同的FGFs結(jié)合；同樣，每個FGF能夠與不同的FGFRs結(jié)合。近年來，不少研究表明FGFR的高表達、突變等導致其信號通路異常激活，異常激活使腫瘤細胞以'自給自足'的方式維持生長，促進細胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成以及腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對治療的耐受，與乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
2016年1月在Clinical Cancer Research期刊中發(fā)表的文章，用下一代測序技術(shù)描述了來自各種癌癥的4853個患者樣品中FGFR的突變情況，包括擴增，突變和重排。在測序的4853種癌癥中，該研究觀察到FGFR突變總發(fā)生率為7.1％（17個癌癥具有多個FGFR改變）。
2020年，中國學者對中國的腫瘤患者中也進行了在多癌種中FGFR改變情況的分析。發(fā)現(xiàn)在745例患者中，表達改變的發(fā)生率為7%。其中8.5%的突變患者有不少于1種FGFR亞型的基因改變。在消化系統(tǒng)腫瘤（包括結(jié)直腸癌【31%】、胃癌【16.8%】和食管癌【12.7%】）和乳腺癌中的發(fā)生率均較高。
Figure1 Sun Y, Li G, Zhu W, He Q, Liu Y, Chen X, Liu J, Lin J, Han-Zhang H, Yang Z, Lizaso A, Xiang J, Mao X, Liu H, Gao Y. A comprehensive pan-cancer study of fibroblast growth factor receptor aberrations in Chinese cancer patients. Ann Transl Med. 2020 Oct
FGFR成為廣受關(guān)注的治療靶點，
更成為泛癌種治療的新希望
2019年4月12日，美國FDA加速批準了口服小分子泛FGFR抑制劑厄達替尼（商品名Balversa），用于治療攜帶FGFR2/3突變，在鉑類化療期間或化療后（包括在新輔助化療或輔助化療一年內(nèi)）出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。這是全球首款獲得批準上市的FGFR抑制劑，也是FDA批準的第一個針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向治療療法。
該批準是基于一項名稱為BLC2001的多中心、開放標簽、單臂的臨床試驗。該研究納入受試患者87人，這些患者在至少一次化療之前或之后發(fā)生了進展，并且至少有一個以下的基因改變：在中心實驗室進行的CTA檢測發(fā)現(xiàn)FGFR3基因突變或FGFR基因融合。所有患者接受厄達替尼每天一次8mg，在血清磷酸鹽符合水平（約第14-17天時）之后，增加至每天一次9mg，治療直至疾病進展或不可接受的毒性。
試驗結(jié)果顯示出，在所有患者中，客觀緩解率（ORR）為32.2%，其中完全緩解為2.3%，部分緩解為29.9%；中位緩解持續(xù)時間為5.4個月。其中，對于FGFR突變的64位患者來說，ORR為40.6%；對于FGFR融合的18位患者來說，ORR為11.1%。
泛癌種的嘗試不斷推進
2022年6月舉辦的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了一項關(guān)鍵性II期RAGNAR試驗的初步成果，主要評估了厄達替尼在患有FGFR突變的實體瘤患者中的有效性和安全性。該試驗不區(qū)分其腫瘤位置或組織學形態(tài)。中期分析是基于178位帶有32種不同組織學形態(tài)腫瘤病患的結(jié)果。其中受試者中74.7%都曾接受過不少于2次的療法。中期分析結(jié)果顯示客觀緩解率為29.2%，疾病控制率為72.5%。其在14種不同種類的腫瘤中有效果。在膽管癌（n=31）中的客觀緩解率為41.9%，疾病控制率高達90.3%。
此外，在臨床試驗登記平臺clinicaltrial.gov上，可以查詢到總計10項進行中的厄達替尼II期及III期研究，涉及病種包括膀胱癌、前列腺癌、及其他多種實體瘤。其在更多癌種中的表現(xiàn)值得期待。
適用人群
攜帶FGFR2/3突變，在鉑類化療期間或化療后（包括在新輔助化療或輔助化療一年內(nèi)）出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。其FGFR突變應(yīng)由FDA批準的伴隨診斷確認。
使用方法和劑量
Balversa為片劑，規(guī)格包括3mg，4mg和5mg。
建議的初始劑量為口服8mg，每天一次。當用藥14-21天后，檢測血清磷酸鹽（PO4）水平，符合標準且可耐受后，劑量增加到9mg，每天一次。
使用方法：整片吞咽，不可咀嚼、壓碎或分裂。隨餐或不隨餐?？杀M量在每日固定時間服用。如果服用后發(fā)生嘔吐不需要補服。如果出現(xiàn)漏服，在發(fā)現(xiàn)時立刻服用當日劑量，次日恢復常規(guī)服用規(guī)律，不應(yīng)服用多余的藥片來彌補錯過的劑量。
注意事項
眼部疾?。?/strong>Balversa可引起中央性漿液性視網(wǎng)膜病變/視網(wǎng)膜色素上皮脫離（CSR/RPED）。應(yīng)在治療的頭四個月的每月、以后每三個月以及在出現(xiàn)任何視覺癥狀時候進行眼科檢查。發(fā)生CSR/RPED時應(yīng)停用Balversa，如果4周內(nèi)仍未解決或嚴重性為4級，則永久停用Balversa。
高磷酸鹽血癥：磷酸鹽水平升高是Balversa的藥效學作用。應(yīng)監(jiān)測高磷血癥并在需要時調(diào)整劑量。
胚胎-胎兒毒性：可引起胎兒傷害。應(yīng)提示患者藥物對胎兒的潛在風險并建議采取有效的避孕措施。
不良反應(yīng)
最常見的不良反應(yīng)及實驗室檢查結(jié)果異常（≥20％）為磷酸鹽升高，口腔炎，疲勞，肌酐升高，腹瀉，口干，甲剝離癥，ALT升高，堿性磷酸酶升高，低鈉，食欲下降，白蛋白減少，味覺異常，血紅蛋白減少，皮膚干燥，AST升高，低鎂，干眼癥，脫發(fā)，掌足紅腫觸痛（PPE）綜合征，便秘，磷酸鹽減少，腹痛，鈣升高，惡心和肌肉骨骼疼痛。
當發(fā)生高磷酸血癥、CSR/RPED或其他三四級不良反應(yīng)時，可以根據(jù)不良反應(yīng)類型和程度暫停用藥、調(diào)整劑量或永久停用Balversa。劑量降低至4mg仍無法耐受則需停用Balversa。
藥物相互作用
CYP2C9或CYP3A4的強抑制劑：考慮使用其他藥物或密切監(jiān)測不良反應(yīng)。
CYP2C9或CYP3A4的強誘導劑：避免與Balversa并用。
CYP2C9或CYP3A4的中度誘導劑：將Balversa劑量增加至9mg。
改變血清磷酸鹽水平的試劑：避免在初始劑量調(diào)整期之前與可能改變血清磷酸鹽水平的試劑同時使用。
CYP3A4底物：避免與窄治療指數(shù)（NTI）的敏感CYP3A4底物同時使用。
OCT2底物：考慮使用替代劑或根據(jù)耐受性考慮減少OCT2底物的劑量。
P-gp底物：如必須同時服用兩種藥物，則應(yīng)在使用具有窄治療指數(shù)的P-gp底物之前或之后間隔至少6小時進行Balversa用藥。
****本文為美中嘉和腫瘤防治公眾號原創(chuàng)
