在往期的推文中，我們?cè)?jīng)分析過(guò)近幾年非常有前途的熱點(diǎn)，炎癥小體就是其中一個(gè)比較耀眼的存在。關(guān)于炎癥小體的基本概念、研究套路、發(fā)展趨勢(shì)和基金情況分析在之前的推文中都已經(jīng)講述過(guò)（不得不說(shuō)，咱公眾號(hào)還是相當(dāng)系統(tǒng)和全面的），具體可以看之前的推文——《自噬很火大家都知道，這個(gè)也很火你知道嗎？》、《掌握這個(gè)思路，發(fā)篇5-10分的文章并不會(huì)太難》、《又發(fā)一篇Nature，這個(gè)基金高達(dá)5000萬(wàn)的熱點(diǎn)領(lǐng)域值得關(guān)注》、《繼3月份4篇science后，這個(gè)熱點(diǎn)分子又背靠背發(fā)了兩篇20分左右的cell子刊》和《同期發(fā)表四篇science，這個(gè)熱點(diǎn)該追嗎？》。
雖然炎癥小體已經(jīng)發(fā)表了很多CNS文章，但是奈何它太優(yōu)秀，昨天再次登上Nature主刊。該文的題目是NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology，通訊作者是德國(guó)波恩大學(xué)醫(yī)院Michael T. Heneka教授，一起來(lái)看看。
研究背景：阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。雖然其病因目前尚不清楚，但是多項(xiàng)研究指出，在阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中伴隨著β淀粉樣蛋白斑塊積累、神經(jīng)原纖維纏結(jié)中tau蛋白過(guò)度磷酸化和神經(jīng)炎癥發(fā)生。雖然先前有研究表明，腦部β淀粉樣蛋白大量積累會(huì)導(dǎo)致NLRP3炎癥小體活化，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病發(fā)生，但是NLRP3炎癥小體與tau蛋白磷酸化是否也具有聯(lián)系目前還不清楚。
研究結(jié)果：為了探究NLRP3炎癥小體是否影響tau蛋白病變進(jìn)程，作者分析了額顳葉癡呆（FTD，一種tau蛋白?。┎∪说钠べ|(zhì)組織，發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，額顳葉癡呆病人皮質(zhì)中大量表達(dá)caspase-1和炎性細(xì)胞因子IL-1β（炎癥小體活化的關(guān)鍵標(biāo)志），這表明在額顳葉癡呆發(fā)展過(guò)程中，炎癥小體活化。
為了進(jìn)一步確定這個(gè)結(jié)果，作者使用過(guò)表達(dá)人類tau蛋白突變的Tau22小鼠進(jìn)行驗(yàn)證。作者發(fā)現(xiàn)，由于tau蛋白突變，該小鼠逐漸發(fā)展成為額顳葉癡呆病的過(guò)程中，炎癥小體的活化也逐漸增強(qiáng)。這表明在tau蛋白病發(fā)展過(guò)程中會(huì)誘導(dǎo)炎癥小體活化，暗示tau病變和NLRP3炎癥小體活化密切相關(guān)。
接下來(lái)作者探究tau和NLRP3炎癥小體的具體聯(lián)系。通過(guò)對(duì)Tau22和ASC雙缺鼠（Tau22/Asc?/?）或者Tau22和NLRP3雙缺鼠 (Tau22/Nlrp3?/?)進(jìn)行試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)在雙缺鼠中，不僅炎癥反應(yīng)顯著降低，而且額顳葉癡呆病的病變特征也顯著降低，這表明tau蛋白突變誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)疾病依賴于NLRP3炎癥小體。
接下來(lái)作者探究NLRP3炎癥小體促進(jìn)tau蛋白病變發(fā)生的具體機(jī)制。先前的研究表明，tau蛋白磷酸化水平?jīng)Q定其相關(guān)疾病的發(fā)生進(jìn)程，因此，作者猜想NLRP3炎癥小體通過(guò)調(diào)控tau蛋白磷酸化來(lái)促進(jìn)其病變發(fā)生。通過(guò)檢測(cè)幾種已知的tau蛋白相關(guān)激酶和磷酸酶，作者發(fā)現(xiàn)在ASC或者NLRP3缺陷情況下，誘導(dǎo)tau磷酸化的激酶CaMKII-α和GSK-3β下調(diào)，而抑制tau磷酸化的磷酸酶PP2A上調(diào)。這表明NLRP3炎癥小體通過(guò)調(diào)控tau蛋白相關(guān)激酶和磷酸酶來(lái)調(diào)控其活性和病變發(fā)生。
雖然額顳葉癡呆病也具有一定的神經(jīng)退行性疾病特征，但是為了提升文章意義，作者最后在阿爾茨海默病中探究Aβ堆積、炎癥小體活化和tau病變之間的關(guān)系。先前有文章指出，Aβ堆積能夠促進(jìn)神經(jīng)炎癥和tau病變，而作者在本文中的研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體促進(jìn)tau病變和炎癥發(fā)生，因此，作者猜想Aβ通過(guò)活化NLRP3炎癥小體促進(jìn)tau病變發(fā)生。首先，作者分離出星形膠質(zhì)細(xì)胞，在體外使用Aβ刺激，發(fā)現(xiàn)炎癥小體顯著活化。隨后，作者給小鼠腦部注射Aβ，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ASC或者NLRP3缺陷后，tau磷酸化水平和病變特征顯著下降，這表明Aβ誘導(dǎo)tau病變發(fā)生依賴于NLRP3炎癥小體。
總結(jié)這篇文章，作者揭示了NLRP3炎癥小體在tau病變以及阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用。通過(guò)NLRP3炎癥小體將阿爾茨海默病的三大主要特征β淀粉樣蛋白斑塊積累、tau蛋白過(guò)度磷酸化和神經(jīng)炎癥緊密聯(lián)系在一起。在單一靶向β淀粉樣蛋白的藥物都不奏效的情況下，為阿爾茨海默病藥物研發(fā)提供新的思路。
